190963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklint és antimikrobiális hatású szerves savakat tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények előállítására
1 190 963 2 A találmány tárgya háziállatok mikrobiális eredetű megbetegedéseinek kezelésére alkalmas új szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását az jellemzi, hogy az oxitetraciklint, az oxolinsavat vagy nalidixsavat 0,5-5 : 5-0,5 arányban egymással, valamint iners, szilárd és/vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítjük. A szarvasmarha és sertésállományokban a fiatalkori megbetegedések jelentős veszteséget okoznak. Évente 8-10 000 szopós borjú és a megszületett malacok közel 10 százaléka hullik el szopós korban, elsősorban bakteriális fertőzések következtében. A megbetegedések főleg Gram-negatív kórokozók (E. coli, Klebsiella stb.) okozta infekciók, de gyakori a csökkent ellenállóképesség miatt kialakuló Strepto-, illetve Staphylococcosis is. A széles körben használt tetraciklinek közül hazánkban az oxitetraciklint immár három évtizede alkalmazzák (Tetrán inj., Tetran comb. pulvis A.U.V.). Az OTC-vel szemben azonban jelentős rezisztencia-növekedés lépett fel. A Staphylococcus aureus kultúrákban mérve mintegy 20%-os (De Buyser, M. - Ollieuz, N.: Rec. Med. Vet., 155. 7-8. 639-643), sőt borjakból, csirkékből izolált törzsek esetén 50-100%-os (Heller, E. D. - Drabkin, N.: Brit. Vet. J., 1977.133. 6. 572-578) hatáscsökkenés miatt a készítmény önmagában elértéktelenedett. A teljesebb hatás biztosítása érdekében az oxitetraciklint gyakran kombinációban is alkalmazzák (pl. neomycinnel együtt Neo-Te-Sol, Exuter M. és P. tabl. A.U.V., Neomast A.U.V., stb.). Az oxolinsav Gram-negatív spektruma igen jó (Linzenmeier, Neussel: Warner-Chillcott Madrid 1972), E. coli fertőzésekben igen eredményesen alkalmazható. A 81 150 016 Lsz. japán szabadalmi leírás szerinti kombináció (oxolinic-, nalidixic acid + pipemidic-, piromidic acid) szintén E. coli okozta fertőzések kezelésére ajánlott. A nalidixsav önmagában is jó mikrobiológiai effektivitással rendelkezik. Gyógyszerkombinációk előállítására irányuló vizsgálatok során megállapították, hogy trimetoprimmel szinergizmust eredményez (Bertoni, V.: Drug Exp. Clin. Res. 1980. 6. 4.311-316). A találmány alapja az a felismerés, hogyha az oxitetraciklint oxolinsawal vagy nalidixsawal együtt alkalmazzuk, azon túl, hogy az egyes komponensek hatékonysága megmarad (mint. pl. az E. colira, Pasteurellára, Proteusra, Listeria monocytogenesre, Corynebacterium pyogenesre kifejtett hatás esetén) egyes törzseken mérve, kifejezett szinergizmus tapasztalható. A kombináció szinergetikus hatását mikrobiológiai vizsgálatokkal igazoljuk. Az 1. táblázatban az oxitetraciklinnek egyes baktériumtörzsekre kifejtett bakteriosztatikus (MIC) és baktericid (MBC) hatását tüntetjük fel. A 2. táblázat az oxolinsavnak, ugyanezen törzsekre kifejtett antibakteriális értékeit tartalmazza mg/l-ben kifejezve. A 3. táblázat a nalidixsavnak ugyanezen törzsekre kifejtett antibakteriális értékeit mutatja be mg/l-ben kifejezve. 1. táblázat Kemoterápiás szer antibakteriális hatása mg/l-ben kifejezve oxitetraciklin MIC MBC Staphylococcus aureus <0,5 5 Streptococcus zooepidemicus 0,5 5 Listeria monocytogenes <0,5 5 Corynebacterium pyogenes 5 25 E. coli 11 , 200 >200 E. coli 494 >200 >200 Klebsiella pneumoniae 5 25 Salmonella typhimurium 5 50 Proteus vulgaris 25 200 Pasteurella multocida 5 5 Pasteurella haemolytica 5 5 Bordetella bronchiseptica 1 10 Pseudomonas aeruginosa 5 25 Mycoplasma gallisepticum 0,5 5 Mycoplasma hyorhinis 25 25 2. táblázat Kemoterápiás szer antibakteriális hatása mg/l-ben kifejezve oxolinsav MIC MBC Staphylococcus aureus 25 50 Streptococcus zooepidemicus 10 25 Listeria monocytogenes 100 100 Corynebacterium pyogenes 50 100 E. coli 11 0,5 1 E. coli 494 0,5 1 Klebsiella pneumoniae 5 10 Salmonella typhimurium 1 t Proteus vulgaris <0,5 <0,5 Pasteurella multocida <0,5 <0,5 Pasteurella haemolytica 0,5 1 Bordetella bronchiseptica 5 10 Pseudomonas aeruginosa 25 100 Mycoplasma gallisepticum-Mycoplasma hyorhinis-3. táblázat Kemoterápiás szer antibakteriális hatása mg/l-ben kifejezve Nalidixsav MIC MBC Staphylococcus aureus 50 >200 Streptococcus zooepidemicus >200 >200 Listeria monocytogenes >200 >200 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
