190951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokristályos 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-3-izoxazolil)-2H-1,2 benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid (isoxican) előálítására
1 190 951 2 így a jelen találmány szerinti eljárás egyszerű módszerekkel egy olyan, kitűnően felszívódó hatóanyagot szolgáltat, amelynek kezelése nem okoz problémákat. A találmány szerinti eljárást, a találmány oltalmi 5 körének szűkítése nélkül, az alábbi példával szemléltetjük. 1. példa 10 1 kg nyers Isoxicamot szobahőmérsékleten, keverés közben feloldunk 8 1 aceton és 8 1 0,5 normál vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyében, a kapott elegy pH-ja körülbelül 8. Ezután hozzáadunk 15 0,3 kg aktívszenet, az elegyet negyedórán át keverjük, majd a szenet kiszűrjük. Utána a szűrlethez erélyes keverés közben hozzácsurgatunk 4,81 1 normál ecetsavat, a kapott, 5-6-os pH-jú elegyet rövid ideig keverjük, majd a csapadékot centrifugá- 20 lás útján elkülönítjük az anyalúgtól. A kristályos anyagot háromszor 2 1 ionmentesített vízzel mossuk, és egy áramló levegővel működő szárítószekrényben, 50-60 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. 25 A megszárított anyagot egy 0,5 mm fonálközű (35 mesh) szitán átszitáljuk, ennek során az adott esetben jelenlévő laza rögök maguktól szétesnek. Hozam: 860 g (86%). A tennék tisztasága a vékonyréteg-kromatográ- 30 fiás és a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint: > 99%. Részecskeméret : 1 pm és 30 pm között. A kicsapást elvégezhetjük ásványi savakkal is, továbbá fordított adagolással is, tehát úgy, hogy a 35 vizes sav oldatához adagoljuk az Isoxicam lúgos oldatát. Ezenkívül az oldatokat folyamatos műveletben is elegyíthetjük egymással. Kiindulási anyagként használhatunk tiszta Isoxicamot is. Ebben az esetben az aktívszenes kezelést 40 elhagyhatjuk, így a hozam körülbelül 95%. A mikrokristályos Isoxicamot az 1. példa szerint készítjük, oldószerként dioxánt használunk, a bázis 1 normál vizes kálium-hidroxid-oldat és a reagens propionsav. 2. példa 3. példa Az 1. példa szerinti módon mikrokristályos isoxicamot készítünk, oldószerként dimetil-formamidot alkalmazunk, a bázis 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat, a reagens 1 normál sósav. 4. példa Az 1. példával megegyező eljárással mikrokristályos Isoxicamot készítünk, tetrahidrofurán oldószer, ammónia-oldat és 1 normál kénsav alkalmazásával. 150 mg, az ismert kristályos és mikronizált formában lévő, kapszulázott Isoxicam (1) biológiai hozzáférhetőségét összehasonlítottuk mikrokristályos, a találmány szerinti eljárással előállított mikrokristályos anyagból készített tabletták (3) biológiai hozzáférhetőségével, három módszer, kereszteződő klinikai vizsgálatok során, 12 önkéntes betegen. A nem metabolizált Isoxicam plazmakoncentrációját HPLC vizsgálattal határoztuk meg, 144 órával az adagolás után, a következő paraméterekkel: maximális plazma-szint C...(p/ml), maximális plazma-szint ideje t...(h) és a plazmaszint görbéje alatt lévő terület AUC0 - (pg/ml) • h. Az eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze: I. táblázat Készítmény Cmax(úg/m>) AUC0_„(pg/ml) • h 1 Kapszula, mikronizált 3,95 ±1,08 10,2 ±2,3 190,6 ± 51,7 2 Kapszula, mikrokristályos 10,80 ±2,30 8,7 ±2,7 396,0 ±121,7 3 Tabletta, mikrokristályos 11,14± 1,78 7,2 ±2,6 418,9± 94,4 A mikronizált és mikrokristályos anyag szignifikáns különbségeket mutat a reszorpció értékén és sebességén belül. A biológiai hozzáférhetőség a 55 tablettázott, illetőleg kapszulázott mikrokristályos anyag esetében hasonló, plazma-szintű, szignifikáns eltérések nélkül. Az Isoxicam kapszulák oldódása az alábbiak szerinti : ra Idő (perc) Oldott Isoxicam % (1) kapszula (2) kapszula mikronizált mikrokristályos 10 25,6 79,0 20 66,9 101,6 30 92,5 104,9 40 100,0 105,5 50 102,9 105,9 60 104,8 106,0 3
