190936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-helyzetben helyettesített 2-amino-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidin-származékok előállítására
3 190.936 4 rogénezünk katalizátor, például palládium jelenlétében, ezután egy kapott (10) képletű amino-amidot ptoluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk piridinben, és végül egy így kapott (11) képletű vegyületet 1 n sósavval díoxánban hidrolizálunk, egy (12) képletű vegyületet - a képletben R(, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - kapva. A C reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó (15) képletű vegyület úgy, hogy a (13) képletű 2- amino-5-(3-bróm-fenil)-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidint etinil-trimetil-szilánnal reagáltatjuk palládium(ll)-acetát és trietil-foszfin jelenlétében, majd a kapott (14) képletű vegyületet kálium-karbonáttal reagáltatjuk a szilil-védőcsoport lehasítása céljából. A D reakcióvázlat szerint állíthatók elő az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (19) képletű vegyületek - a képletben RU1 jelentése klór-, bróm- vagyjódatom vagy trifluor-metil-, nitrovagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - úgy, hogy valamely (16) képletű vegyületet - a képletben R10 jelentése a fent megadott - acetilezünk, majd egy így kapott (17) képletű vegyületet nátrium-hidriddel kezelünk, és ezután egy R,,X általános képletű alkilezőszerrel - a képletben R,, jelentése alkilcsoport és X jelentése halogénatom - vagy epiklórhidrinnel reagáltatunk, ezután egy így kapott (18) képletű vegyületet enyhe hidrolízisnek vetünk alá híg savval, szobahőmérsékleten az acetilcsoport eltávolítása céljából, a (19) képletű terméket kapva. Ha R,, jelentése 2,3-epoxi-propilcsoport, akkor a megfelelő (20) képletű vegyületet az E reakcióvázlatban bemutatott módon 6 n sósavval kezeljük, a megfelelő (21) képletű vegyületet kapva. Az F reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó (30) képletű 3-(2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-5-il)-benzaldehid. A (22) képletű 3-ciano-benzaldehid (23) képletű imino-éterré átalakítása során egy acetál is képződik. A (24) képletű amidinné, illetve (25) képletű pirimidinné átalakítást a korábbiakban ismertetett módszerekkel végezhetjük. A (26) képletű klór-pirimidin előállítása során az aldehidcsoport mint funkciós csoport újra megjelenik. Redukálással állítható elő a (27) képletű alkohol, amelyet azután az A reakcióvázlat kapcsán részletesen ismertetett módon alakíthatunk át a (29) képletű alkohollá. A (29) képletű alkohol dietil-amino-piridíniumklór-kromáttal végzett reoxidálása adja végül a (30) képletű vegyületet. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kiváló antiasztmatikus és antiallergikus hatásúak, miként ezt a következőkben bemutatjuk. Az allergikus asztmánál a hörgőgörcs, közvetítő anyagok, például a hisztamin vagy a hízósejtekből származó, lassan ható anyagok felszabadulásának hatására jön létre. Egy asztmatikus roham kiváltásában a közvetítő anyagok felszabadulásának szerepét számos szakirodalmi helyen részletesen ismertették, illetve dokumentálták. Ilyen szakirodalmi helyként említhetjük Kaliner, M. és Austen, K. F. ’’Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics” c. könyvének 163. oldalát (megjelent Weiss, E. B. szerkesztésében a Little, Brown and Company bostoni, amerikai egyesült államokbeli kiadó gondozásában 1976- ban), Lichtenstein, L. M. ’’Asthmaphysiology, Immunopharmacology and Treatment, Second International Symposium” c. könyvének 51. oldalát (megjelent Lichtenstein, L. M. és Austen, K. F. szerkesztésében az Academic Press New York-i kiadó gondozásában 1979-ben), valamint Bell, S. C. és munkatársai írását az "Annual Reports in Medicinal Chemistry”, 14. 51 (1979) szakirodalmi helyen (megjelent Hess, H. J. szerkesztésében az Academic Press New York-i kiadó gondozásában). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását a Lichnstein, L. M. és Osler, A. G. által a J. Exp. Med., 120. 507-530 (1964) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vizsgáltuk. E módszer lényege, hogy a kísérleti vegyületeknek immunológiailag stimulált humán basophil leukocytákból (fehér vérsejtekből) felszabaduló közvetítő anyag (hisztamin) gátlásában kifejtett hatását vizsgálják. A vizsgálatokhoz a következő reagenseket használjuk. Tízszeresére koncentrált Trisz-puffer 140,3 g nátrium-kloridot, 7,45 g kálium-kloridot és 74,5 g Trizma-Tris Pre-Set Reagent Grade márkanevű anyagot (pH-ja 7,6, a Sigma Chemical Co. amerikai egyesült államokbeli cég gyártmánya) 25 °C-on annyi vízben oldunk, hogy 2 literes végtérfogatot kapjunk. Humán albumin A Sigma Chemical Co. által szállított, 30 mg/ml koncentrációjú anyag. Kalcium- és magnéziumforrások Kalcium-klorid-dihidrát 0,075 mólos, illetve magnézium-klorid-hexahidrát 0,5 mólos oldata. Iris-A puffer A korábban említett, tízszeresére koncentrált Trisz-pufferból 10 ml és 1,0 ml humán albumin 100 ml-es, vízzel készült hígítása. Iris-ACM puffer A tízszeresére koncentrált Trisz-pufferból 10 ml, I, 0 ml humán albumin, 0,8 ml kalcium-törzsoldat és 0,2 ml magnézium-törzsoldat 100 ml-es, vízzel készült hígítása. Nyúl anrihumán IgE A Behring Diagnostics amerikai egyesült államokbeli cég szállítja, általában 10 /ig/ml végső koncentrációban kerül felhasználásra. Dermatophagoides Farinas házi élősködő atkaféléből készített kivonat 1:100 súly:térfogat koncentrációjú, a Hollister- Stier Laboratories amerikai egyesült államokbali cég által szállított allergiakeltő extraktum. Általában ezt az extrák tumot hígítjuk 1:1000-1:10000 arányban, az ezt tartalmazó fiolát tekintve törzsoldatnak. Más aller gének (allergiakeltő anyagok) A hollister-Stier Laboratories cég által szállított, 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
