190920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén-6-metil-ergol-8-én-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 190.920 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom -, új 2- halogén-6-metil-ergol-8-én-származékok és savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy az (I) képletű elimoklavint (6-metiI-8-hidroximetil-ergol-8-ént) halogénezzük, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 2-haIogén-elimoklavin-származékokat savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek újak, amelyek önmagukban is értékes gyógyhatással, főként D, receptor blokkoló hatással rendelkeznek, valamint a NICERGOLIN, a 10«-metoxi-l ,6-dimetil-ergolin-8/Tmetanol-5-brómnikotinát-szintézis értékes intermedierjei lehetnek. A Nicergolin perifériás értágító. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt elimoklavin ismert természetes alkaloid, amelyet ismert módon anyarozsalkaloidok szaprofita tenyészetével (például Claviceps purpurea, Claviceps fusiformis) lehet előállítani (2 809 920, 2 835 675 és 2 936 266 számú amerikai egyesült államokbeli leírások). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű, új 2-halogén-6-metil-ergol-8-én-származékokhoz szerkezetileg leghasonlóbb 2-klór-ergolin származékok ismertek, ezek előállítását írja le a 858 633 számú belga szabadalmi leírás. Az ergolinváz 2-es szénatomjának halogénezését tionilkloriddal és bórtrifluorid-éter-komplexszel valósítják meg. A találmány szerinti eljárással előállított új 2-halogén-elimoklavin-származékok előállítása során a klórozást végezhetjük sósavgázzal telített dimetilszulfoxiddal vagy vízmentes tetrahidrofuránban tercier-butil-hipoklorittal. A brómozás történhet elemi brómmal. azonban ekkor a 2-bróm-származék mellett di-, illetve tribróm-származékok is keletkeznek. A brómozást végezhetjük 3-bróm-6-klór-2-metilimidazo(l ,2-b)-piradizin-bróm-komplexszel is (Heterocycles [1981] 741 16). Legszelektívebben akkor játszódik le a brómozási reakció, ha N-bróm-szukcinimiddel végezzük. Hasonlóképpen a jódozást legelőnyösebben N-jód-szukcinimiddel végezhetjük. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. A találmány szerinti eljárásban elimoklavinból kiindulva, halogénezéssel a megfelelő 2-halogén-vegyülethez, 2-halogén-elimoklavinhoz jutunk. Az X helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében a klórozást előnyösen úgy végezzük, hogy az elimoklavint dimetil-szulfoxidban oldjuk és száraz sósavgázzal telítjük, majd néhány óráig szobahőfokon állni hagyjuk. Ekkor a kiindulási vegyület a megfelelő 2-klór vegyületté alakul. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, ammónium-hidroxiddal átlúgosítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A klórozást végezhetjük úgy is, hogy a kiindulási elimoklavint vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és ehhez keverés közben mólekvivalens mennyiségű tercier-butil-hipokloritot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 20 percig szobahőfokon állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. Az X helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében a brómozási reakciót előnyösen N-bróm-szukeinimiddel végezzük. A reakciót éter típusú oldószerben, előnyösen dioxánban, 20-60 °C hőmérsékleten hajtjuk végre oly módon, hogy a kiindulási elimoklavint dioxánban melegen oldjuk, majd keverés közben ehhez csepegtetjük az N-bróm-szukcinimid dioxános oldatát. A reakció 60 °C-on körülbelül 30 perc alatt lejátszódik, a reakcióelegyet lúgosítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a 2-bróm-származékokat oszlopkromatográfiásan izoláljuk. Az X helyén jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében a jódozási reakciót előnyösen N-jód-szukcinimiddel végezzük. A reakciót valamilyen aprotikus oldószerben, előnyösen a brómozási reakcióhoz hasonlóan hajtjuk végre. A találmány szerinti el járással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben átkristálvosítással tisztítjuk, vagy kívánt esetben valamilyen savval savaddíciós sóvá alakítjuk. Az átkristályosítást valamilyen alifás alkoholból, előnyösen etanolból. vagy alifás alkohol és valamilyen klórozott szénhidrogén elegvéből. így kloroform:etanol 1:2 arányú elegvéből végezzük. A sóképzést valamilyen szerves oldószerben vagy vízben, vagy ezek elegyében. így valamilyen alifás alkoholban. éterben, acetonban. etilacetátban, acetonitrilben. előnyösen vízben végezzük úgy. hogy az (I) általános képletű 2-halogén-6-metil-ergol-8-én bázist a fenti oldószerek valamelyikének híg - 3-5%-os - savas oldatában, 80-90 °C hőmérsékleten oldjuk, ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre visszahűtjük, ekkor a savaddíciós sók kiválnak és szűréssel elkülöníthetők. A sóképzéshez egy-, illetve több-bázisú szen es vagy szervetlen savakat. így foszforsavat. ecetsavat, metánszulfonsavat. kámforszulfonsavat, kénsavat, perklórsavat. maleinsavat. borkősavat, előnyösen foszforsavat használunk. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-klór-elimoklavin (2-klór-6-metil-8-hidroximetiI- ergol-8-én) 10 g elimoklavint 1500 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 60 °C hőmérsékleten keverés közben oldjuk. A feloldhatatlan részt szűrjük, és a szobahőmérsékletre visszahűtött tetrahidrofurános oldathoz mólekvivalens mennyiségű tercier-butil-hipokloritot adunk. 20 perc keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd Kieselgehl-töltetű oszlopok kloroform:metanol 8:21' eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 7.9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés: 7,9 g, 70%. Olvadáspont: 199 °C. 'HNMR: (CDC13 + DMSO-dh) ppm 2,45 (sz; 3H; N-CH3) 3,95 (sz; 2H; -CH2-ÖH) 6,24 (sz; 1H; olefin) 6,89 (m; 3H; aromás hidrogének) IR: (KBr cm-') 3180 (indol-NH); 780 (aromás halogén) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
