190918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
1 190.918 2 A találmány tárgya új eljárás benzazepin-származékok előállítására. A 82 103 9310 számú európai szabadalmi bejelentés (amit 1982. november 24-én 0 065 229 számon nyilvánosságra hoztak) többek között az (I) általános képletű benzazepin-származékokat és savaddíciós sóikat, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikat ismerteti, melyeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, különösen szívritmuscsökkentő hatásuk. Az (I) általános képletben E etilén-, n-propilén- vagy n-butiléncsoportot jelent, G metilén- vagy etiléncsoportot jelent, R, és R, a 7- és 8-helyzetben kapcsolódnak, és egymástól függetlenül hidroxilcsoportot, az alkilrészben 1-3 szénatomos alkil-, alkoxivagy fenil-alkoxicsoportot jelentenek, vagy R, és R, együtt 1-2 szénatomos alkilén-dioxicsoportot alkot, R, és Rj egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot vagy trifluor-metilcsoportot jelentenek, vagy R, és R4 együtt egy 1-2 szénatomos alkilén-dioxicsoportot alkot, R, hidrogénatomot, aminocsoportot, alkil-, alkoxi- vagy dialkil-aminocsoportot jelent, amely csoportokban az alkilrész 1-3 szénatomos, és R(, hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkifcsoportot vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoportot jelent. R, jelentése lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, propoxi-. izopropoxi-, benzil-oxi-, 1-fenil-etoxi-, 2-fenil-etoxi-vagy 3-fenil-propoxicsoport. R, jelentése lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, propoxi-. izopropoxi-, benzil-oxi-, 1-fenil-etoxi-, 2-fenil-etoxi-2-fenil-propoxi- vagy 3-fenil-propoxicsoport. R„ illetve R4 - amelyek egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek-jelentése lehet például hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-. izopropoxi-, n-butoxi-, trifluor-metilcsoport. R_, jelentése lehet például hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, metil-etil-amino-, etil-propilamino-, metil-propil-aminocsoport. Rft jelentése lehet például hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, allil-, butén-2-il-, butén-3-il-, pentenilcsoport. R, és R, együtt és/vagy R, és R4 együtt jelenthet metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoportot. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében E etilén-, n-propilén-, n-butiléncsoportot jelent, G etiléncsoportot jelent, R, metil-, hidroxi-, benzil-oxi- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, R2 metil-, hidroxi- vagy metoxicsoportot, vagy R, és R2 együtt metilén-dioxicsoportot jelent, R3 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, tri-2 fluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, R4 hidrogén-, klór- vagy brómatomot, metil-, metoxicsoportot, vagy R, és R4 együtt metilén-dioxicsoportot jelent, R3 hidrogénatomot, metoxi-, amino-, dimetil-aminocsoportot jelent, és R,, hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, allilcsoportot jelent, valamint ezek savaddíciós sói, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében E n-propiléncsoportot, G etiléncsoportot, R, metoxicsoportot jelent, R, metoxicsoportot, vagy R, és R, együtt metiléndioxicsoportot jelent, R, klór- vagy brómatomot, metoxi- vagy trifluormetilcsoportot, R4 hidrogén-, klór- vagy brómatomot, metoxicsoportot, vagy R,, és R4 együtt metilén-dioxicsoportot jelent, Rs hidrogénatomot, amino- vagy metoxicsoportot. és Rh hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil- vagy allilcsoportot jelent, valamint ezeknek szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű benzazepin-származékokat a következő eljárások szerint is előállíthatjuk: a) (II) általános képletű benzazepin-származék oxidációjával, a képletben R^R,,, E és G jelentése a fenti. Az oxidációt ruténium-tetroxiddal végezzük el, megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben, így kloroform/víz, díklór-metán/víz vagy szén-tetraklorid/víz elegyben 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót előnyös kétfázisú rendszerben, így diklór-metán/víz, kloroform/víz vagy szén-tetraklorid/víz kétfázisú elegyében, katalitikus mennyiségű ruténium-dioxiddal elvégezni, megfelelő oxidálószer, így nátriumperjodát jelenlétében, ami a ruténium-tetroxidot in situ előállítja. b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, a 7-es helyzetben van. (III) általános képletű vegyületben gyűrűt zárunk, a képletben R-R4, E és G a fenti jelentésű, Rj, jelentése azonos az R(, fenti jelentésével, és X gyűrűzárásra alkalmas csoportot jelent. Az X jelentése lehet például karboxi- vagy nitrilcsoport, észtercsoport, így metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, n-propoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoport, tioésztercsoport, így etil-tio-karbonil-, fenil-tio-karbonil- vagy piridil-tio-karbonilcsoport, acil-oxí-karbonilcsoport, így acetoxí-karboníl- vagy trifluor-acetoxi-karbonilcsoport, amidcsoport, így amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, dimetilamino-karbonil- vagy fenil- amino-karbonilcsoport. A reakciót adott esetben megfelelő kondenzálószer jelenlétében, adott esetben nyomásálló készülékben, oldószerben, így xilolban, glikol-dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
