190917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamoniok előállítására oxidáció útján
190.917 A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív, illetve racém I képletú eburnamoninok előállítására optikailag aktív, illetve racém II képletű vinkaminsavakból vagy 14-epi-vinkaminsavakból oxidáció útján oly módon, hogy az oxidációt valamilyen aprotikus dipoláris szerves oldószerben egy réz(II)-sóval hajtjuk végre. A 166 475 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetésre került egy eljárás eburnamoninok előállítására a megfelelő vinkaminsav oxidációja útján. Azonban az eljárásban alkalmazott szerves oldószerekben . mint például a xilolban az alkalmazott oxidálószerek, mint amilyenek az ezüstoxid, ezüstkarbonát vagy mangándioxid, oldhatatlanok, miáltal a reakció heterogén fázisban zajlik le annak összes hátrányos adottságával - így például a nehéz reprodukálhatóság - együtt. Az említett oxidálószereket ezen túlmenően célszerűen valamilyen hordozóra, például celitre lecsapva lehet csak használni, következésképpen az alkalmazandó oxidálószereket még az oxidáció előtt külön, bonyolult műveletben szükséges előállítani. További gazdaságossági hátrányt jelent az ezüstsók alkalmazása, mivel az ezüst világpiaci ára meglehetősen magas, így a termék előállítása egyrészt drága, másrészt a gazdaságosság nagymértékben függ a világpiaci áringadozásoktól. A találmány szerinti eljárással előállított termékkel szemben igen lényeges követelmény annak tisztasága. Erre az olvadáspont értékén kívül az optikailag aktív termékeknél a forgatási értékek jellemzőek. Minél magasabb ugyanazon anyag abszolút forgatási értéke, annál nagyobb az anyag optikai tisztasága. Azt találtuk, hogy míg a 166 475 számú magyar szabadalmi leírásban a heterogén reakció eredményeként kapott termék forgatása például a (-)-eburnamonin esetén -92 °C, addig a találmány szerinti eljárással homogén fázisban előállított anyag ugyanolyan körülmények között meghatározott forgatása -97,6 °C. tehát ez utóbbi optikailag lényegesen tisztább. Azt találtuk továbbá, hogy a 166 475 számú magyar szabadalmi leírással előállított termék kitermelése erősen függ az alkalmazott oxidálószertől és reprodukálhatósága a reakció heterogén volta miatt pedig elég kétséges. Az eljárás kitermelése nyers termékre számítva 77-93,5% között mozog. Ezzel szemben a találmány szerinti homogén fázisban végzett oxidáció kitermelése a nyers termék esetén stabilan 92% körüli érték. Ahhoz, hogy a kellő tisztaságú terméket állítsuk elő, célszerű, ha a nyers terméket még át is kristályosítjuk. A 166 475 számú magyar szabadalmi leírásban átkristályosításra való utalás nincs, a termék nyers termék. A találmány szerinti eljárásban aprotikus dipoláris szervetlen oldószerként például dimetilformamid, dimetilacetamid, piridin, acetonitril stb. jöhet számításba. A találmány szerinti eljárásban réz(II)-sóként réz(II)-acetátot, réz(II)-bromidot, réz(II)-kloridot, réz(II)-szulfátot stb. alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárást emeltebb hőmérsékleten, célszerűen 60-150 QC hőmérsékleten hajthatjuk végre, a reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettől, oldószertől és a reagensektől függ. célszerűen 1- 5 óra. 5 A találmány szerinti eljárás legnagyobb előnye a technika állásaként ismertté vált eljárással szemben, hogy míg az csak heterogén fázisban hajtható végre, addig a találmány szerinti oxidációs eljárás homogén fázisban, egyszerű műveletekkel, könnyen hozzáfér- 10 hető reagensekkel elvégezhető, és a kívánt terméket tiszta állapotban, magas kitermeléssel állíthatjuk elő. Az eljárás rendkívül alkalmas nagyipari gyártásra. A találmány szerinti eljárással mind a racém, mind 15 pedig valamennyi optikailag aktív cisz- és transzizomer előállítható, kiindulási anyagként mind a vinkaminsav, mind a 14-epivinkaminsav alkalmas. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példa szemlélteti az oltalmi kör korlátozása 20 nélkül. Példa (-)-Eburnamonin 0. 20 g (0,6 mmól) (-)-vinkaminsav és 0,25 g (E25 25 mmól) réz(II)-acetát-monohidrát 2,5 ml dimetilformamiddal készített oldatát 110 °C hőmérsékleten 3,5 órán át melegítjük. A melegítést követően az elegyet 15 ml vízre öntjük, az oldat pH-ját tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk és háromszor 30 8 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített fázisokat 8 ml vízzel összerázzuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szilárd, vízmentes magnéziumkarbonáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávo- 35 Iítjuk. A visszamaradt 0,16 g súlyú (kitermelés: 92%) kristályos anyagot 0,5 ml metanolból átkristályosítjuk. így 0,13 g tiszta kristályos (-)-eburnamonint állítunk elő. 40 Kitermelés: 74%. Olvadáspont: 174-175 °C (metanolból). IR (KBr): 1700 (laktám CO), 1630 cnr1 (aromás), [ajjy = -97,6 ° (c = 1,01; kloroform). 45 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás optikailag aktív, illetve racém (I) képletű eburnamoninok előállítására optikailag aktív, il-50 letve racém (II) képletű vinkaminsavakból vagy 14-epivinkaminsavakból oxidáció útján, azzal jellemezve, hogy az oxidációt valamilyen szerves, aprotikus, dipoláris oldószerben egy réz(II)-sóval hajtjuk végre. 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy szerves, aprotikus oldószerként dímetilformamidot használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy réz(II)-sóként réz(II)- 60 acetátot használunk. 1 lap képletekkel 2
