190916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavak és észterk előállítására
5 190.916 6 50UA típusú HPLC-berendezésben végezzük szilikagélen, és eluálószerként metilén-diklorid-dietil-éter (25:1) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, a végső hőmérséklet 100 °C és a végső nyomás 0,1 mmHg. Ily módon analitikailag tiszta, olajos anyag formájában 1- benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk, melynek jellegzetes proton NMR-spektruma az alábbi: HNMR (CDC1,) ó 1,7-2,8 (m, 8H); 4,5 (m, 1H);5,1 (s, 2H); 7,3-7,7 (m, 10H). 8,6 g l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után l-benzoil-5-oxo-2- pirrolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 117-119 °C. 2. példa I-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és -benzil-észter előállítása 50 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadagolunk 28,3 g 4-metoxi-benzoil-kloridot. Az elegyet 55 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 2 óra leforgása alatt 400 ml tetrahidrofuránban oldott 20 g trietil-amint csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 55 °C-on még 16 óra hosszat keverjük. A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ezt követően az anyagot egy Waters Prep 500A jelű HPLC-berendezésben szilikagélen kromatografáljuk, és így a megfelelő frakciók bepárlása és a kapott anyag kristályosítása után l-(4- metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk, az anyag olvadáspontja: 80-83 °C. Hozam: 66%. 19 g l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort adunk, majd hidrogénezzük. Az elméletileg kiszámított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után 1- (4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 130-133 °C. Hozam: 92%. 3. példa l-(4-Klór-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és -benzil-észter előállítása 24,7 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadagolunk 19,3 g 4-klór-benzoil-kloridot. Az elegyet 55 °C-ra melegítjük, majd 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 10,1 g trietil-aminnak 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 4 16 órán keresztül 55 °C-on keverjük. A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az 1 -(4-klór-benzoil)-5-oxo-2-pirroIidin-propánsav-benzil-észter és az 5-(4-klór-benzoil-oxi)-4,5-dehidro-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter elegyét kromatografálással szétválasztjuk. Ezt a műveletet egy Waters Prep 500A típusú HPLC-berendezésben végezzük szilikagélen, és eluálószerként metilén-diklorid-dietil-éter (25:1) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, így analitikailag tiszta olaj formájában l-(íl-klór-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk (hozam: 95%), melynek jellegzetes proton NMR-spektruma az alábbi: 'HNMR (CDCI3 <3 1,7-2,8 (m, 8H); 4,5 (m, 1H); 5,1 (s, 2H); 7,2-7,6 (m, 9H). 7,6 g l-(4-klór-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után 1- (4-klór-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 141-143 °C. Hozam: 68% 4. példa l-{2-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és -benzil-észter előállítása 24,7 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadagolunk 18,8 g 2-metoxi-benzoil-kloridot. Az elegyet 55 °C-ra melegítjük, majd 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 20 g trietil-aminnak 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül 55 °C-on keverjük. A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az 1 -(2-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter és az 5-(2-metoxi-benzoil-oxi)- 4,5-dehidro-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter elegyét kromatografálással szétválasztjuk. Ezt a műveletet egy Waters Prep 500A típusú HPLC-berendezésben végezzük szilikagélen, és eluálószerként metilén-diklorid-dietil-éter (25:1) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, a végső hőmérséklet 100 °C, és a végső nyomás 0,133xl02 Pa. Ily módon analitikailag tiszta, olajos anyag formájában l-(2-metoxi-benzoil)-5- oxo-2-pirrolidin-propánsav-benziI-észtert kapunk (hozam: 17%), amelynek jellegzetes proton NMR- spektruma az alábbi: 'HNMR (CDC1, ó 1,7-2,8 (m, 8H); 3,7 (s, 3H); 4,5 (m, 1H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,6 (m,9H). 5,4 g l-(2-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
