190909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-1,4-benzotiazin-származékok előállítására
2 190.909 3 A találmány tárgya, eljárás az új (I) általános képletű 4H-l,4-benzotiazin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben n jelentése 0,1 vagy 2, R,, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent, és R2 jelentése halogénatom vagy nitrocsoport, azzal a megszorítással, hogy amennyiben R2 halogénatom, a fenilgyűrű egyéb szubsztituensei közül legalább egyiknek hidrogénatomtól eltérő jelentése van, R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R7 jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoport vagy karboxilcsoport. Az (I) általános képletű 4H-l,4-benzotiazin-származékoknak baktériumellenes hatása van, továbbá a lipogenáz enzim működését gátolják. Emellett az (I) általános képletű vegyületek értékes közbenső termékek, gyógyhatású vegyületek és a növényvédelemben felhasználható hatóanyagok előállításában. A találmány értelmében az (I) általános képletű 4H-l,4-benzotiazin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű nyíltláncú vegyületeket - a (II) általános képletben n, R,, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, míg R7 az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoportot és X halogénatomot jelent - bázis és oldószer jelenlétében cíklizáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek a fent leírt eljárás szerint egyszerű módon előállíthatok. Az (I) általános képlet körébe tartozó néhány vegyület az A), D) és E) reakcióvázlatokon bemutatott, oltalmi igényünkben nem szereplő eljárásokkal is nyerhető; az A) reakcióvázlaton X jelentése hidroxil-, arilaminocsoport vagy halogénatom, Hal jelentése klórvagy brómatom, R = metilcsoport, R’ = H és R” jelentése etoxikarbonil-csoport; a D) reakcióvázlaton R jelentése alkoxikarbonilcsoport, R' jelentése hidrogénatom. A fenti reakcióvázlatokon szemléltetett eljárások közös hátránya, hogy üzemi nagyságrendben nem valósíthatók meg, ugyanis nagyüzemi méretekben nehezen hozzáférhető kiindulási anyagokat igényelnek: A) esetén megfelelően szubsztituált o-amino-tiofenolok, D) esetén a megfelelő diszulfidok, és E) esetén o-nitro-fenil-szulfinátok. Emellett az N-alkilezett vegyületek előállításához külön alkilező lépés szükséges. Ezért igény mutatkozott egy olyan szintézis iránt, amellyel az (I) általános képlet körébe tartozó valamennyi vegyület üzemi mértékben kielégítő módon állítható elő. A fenti feladatot úgy oldjuk meg, hogy a megfelelő nyíltláncú (II) általános képletű vegyületeket gyűrűzárással (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A gyűrűzárást bázis és oldószer jelenlétében végezzük. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 0, vagyis az (V) általános képletű vegyületeket a G) reakcióvázlat értelmében (VI) általános képletű szulfénsavhalogenidek és (VII) általános képletű enaminok savmegkötőszer és hígítószer jelenlétében végzett reagáltatásával állíthatjuk elő. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek - a képletekben R,, R2, R3, R4, R5 és R7 jelentése a fenti, és X halogénatomot jelent - az irodalomból ismert, illetve analóg eljárások segítségével állíthatók elő (E. Kühle: The Chemistry of the Sulfenic Acids, G. Thime, Stuttgart 1973, valamint Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1965, 371-372. old.). Az (V) általános képletű vegyületek előállítása céljából előnyösen savmegkötőszer gyanánt is szolgáló oldószerben, például piridinben vagy trietilaminban oldjuk fel a (VII) általános képletű enamint, és hozzáadagoljuk a (VI) általános képletű szulfénsav-halogenid ekvimoláris mennyiségét. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 20G °C között, előnyösen 20 °C és 100 °C között lehet, és a reagáltatást általában légköri nyomáson végezzük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Az (V) általános képletű vegyületek E/Z-izomerelegy alakjában képződnek, de a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként mindkét izomer alkalmas. A megfelelő (II) általános képletű szulfoxidok és szulfonok (n = 1, illetve n = 2) az előállított (V) általános képletű vegyületekből önmagában ismert módon, oxidációs eljárásokkal állíthatók elő (C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, C. Thieme Verlag, Stuttgart 1978, 470. old.). A találmány szerinti gyűrűzáráshoz bázisként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: szerves fémvegyületek, például lítium-diizopropilamid, butil-lítium, fenil-lítium vagy Grignard-vegyületek, így metil-magnézium-jodid; továbbá alkálifémalkoholátok, például kálium-terc-butilát, nátrium-metilát és -etilát, végül nitrogénbázisok, például diazabiciklo-undekán és lutidin, valamint alkálifém-karbonátok. Oldószerként tetszőleges közömbös, szerves oldószert alkalmazhatunk. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így a dioxán és tetrahidrofurán, a protonmentes dipoláris oldószerek, például a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid és az N-metil-pirrolidon. A találmány szerinti eljárás során oldószerelegyeket is alkalmazhatunk. A reakcióhőmérsékletet nagyobb tartományon belül változtathatjuk. Általában 0 °C és 250 °C, előnyösen 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. Az eljárás során légköri nyomáson, emelt nyomáson vagy csökkentett nyomáson dolgozhatunk. Általában légköri nyomáson folytatjuk le a reakciót. A kiindulási anyagokat ekvimoláris mennyiségben visszük reakcióba. A reakcióelegy feldolgozása és a céltermék elkülönítése általánosan ismert módon történik. A találmány szerinti eljárással előállítitt 4H-1,4- benzotiazin-származékok baktériumölő szerek hatóanyagaként, valamint a lipoxigenáz enzim működésének gátlására alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá értékes közbenső termékek, gyógyászati hatóanyagok és növényvédő szerek hatóanyagainak szintézisében. Amennyiben kiindulási anyagként például a-[(2- klór-5-nitro-fenil)-szulfenil]-/3-etiIamino-akrilsavmetilésztert és kálium-terc-butilátot alkalmazunk, a reakciót a H) reakcióvázlattal szemléltethetjük. A találmány szerint előállítható vegyületek Gram-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
