190904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin vegyületek előállítására
Infravörös spektrum: 3600, 3410 (széles), 2958, 2930, 1730,1601,1110, 976/cm. A fenti címvegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 7a)2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3R, 4RS)-4,7-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okta-l,6-dienil]-bicikIo[3.3.0]oktán-3- ilidén}-2-fluoretan-l -ol Az la) példában leírttal analóg módon 1 g (IR, 5S, 6R, 7R)-7-[(tetrahidropiran-2-iIoxi)-okta-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-onból kromatográfiás elválasztás után kevésbé poláros vegyületként 240 mg 2-{(E)-(lS, RS, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)- 6-[(E)-(3S, 4RS))-4,7-dimetil-3-(tetrahidropiran-2- iloxi)-okta-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}- 2-fluoretán-l-olt és a címben nevezett vegyület 250 mg-ját nyerjük színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3408, 2948, 1161, 970/ cm. 8. példa (5Z)-(16RS)-13,14-Didehidro-5-fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 300 mg 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran- 2-iloxi)-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluoretán-l-ol 10 ml tetrahidropiránnal készült oldatához 58,5 mg nátrium-hidridet adunk (55%-os ásványolajos szuszpenzió alakjában), 1 órán át keverjük és a reakcióelegyhez 0 °C-on 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 94 mg bróm-ecetsav 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd azt 24 órán át 20 °C-on keverjük, 150 ml éterrel hígítjuk, és négyszer, egyenként 50 ml 4%-os nátronlúggal kirázzuk. Ennek az extraktumnak pH-ját 10%-os kénsavval 0 °C- on 3-ra állítjuk be, és azt négyszer, egyenként 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános extraktumokat 20 ml telített konyhasóoldattal rázzuk ki, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 18 órán át 20 ml ecetsav/víz/tetrahidrofurán 65:35:10 arányú elegyével keverjük, toluol hozzáadása mellett bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát/ 0,3% ecetsav eleggyel a címben nevezett vegyület 110 mg-ját színtelen olaj alakjában eluáljuk. Infravörös spektrum: 3600, 3420 (széles), 2942, 2918, 1730, 1115/cm. A fenti címvegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 8a)(ÍR, 5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6- [(4RS)-2-bróm-4-metil-3-oxo-okl-l-en-6-inil])-biciklo[3.3.0]oktan 1,81 g nátrium-hidrid 180 ml dimetoxi-etánnal készült oldatához 0 °C-on 10,5 g 3-metil-2-oxo-hept-5-in-foszforsav-dimetil-észter 70 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát csepegtetjük, az elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd 7,4 g finomra porított N- bróm-szukcinimidet adunk hozzá. 30 percig keverjük 0 °C-on, 90 ml dimetoxi-etánban oldott 11,4 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-formiIbiciklo[3.3.0]oktánt adunk hozzá és 0 °C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet telített ammónium-klorid oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A ma- 6 9 1 radék szilikagélen végzett kromatografálása után 3:2 hexán/éter eleggyel a telítetlen keton 8,2 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2930,2880,1712,1688,1602, 1595,1450,1275,945/cm. 8b) (IR, 5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(3S, 4RS)-2-bróm-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan 5,9 g 8a) példában leírt módon előállított keton 140 ml metanollal készült oldatához -40 °C-on részletekben 2,5 g nátrium-bór-hidridet adunk és 30 percig -40 °C-on keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (15- epimer-elegy) 200 ml metanolban oldjuk, 2,5 g kálium-karbonátot adunk hozzá és 17 órán át 23 °C-on argongáz alatt keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, éterrel hígítjuk és telített konyhasó-oldattal semlegesre mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen éter/metilénklorid eleggyel végzett kromatografálással előbb 1,6 g 15/3-konfigurációjú alkoholt, valamint polárosabb komponensként a címben nevezett vegyület 2,1 g-ját kapjuk (PG-nómenklatűra 15a-hidroxi) színtelen olaj alakjában. Az a-alkohol 1,6 g-jának, 16 mg p-toluolszulfonsavnak és 1,5 g díhidropiránnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát 35 percig 0 °C-on keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, híg nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék szilikagélen végzett krömatografálása után (7+3) hexán/éter eleggyel a címben nevezett vegyület 2,17 g-ját nyerjük. Infravörös spektrum: 2940,2870,1450,1120,1018, 965, 948/cm. 8c) (ÍR, 5S, 6S, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6- [(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okta-1,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-on A 8b) példában leírt módon előállított vegyület 2,30 g-jának 23 ml dimetil-szulfoxiddal és 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 667 mg káliumterc-butilátot adunk, és az elegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük. 100 ml vízzel hígítjuk, és háromszor, egyenként 100 ml (8+2) éter/hexán eleggyel extraháljuk, az extraktumot 30-30 ml vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 22 órán át 75 ml 65:35:10 arányú ecetsav/víz/tetrahidrofurán eleggyel keverjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Éterrel 1,05 g olajos anyagot eluálunk, melyet 40 ml diklór-metánban 0,91 g dihidropiránnal és 10 mg ptoluolszulfonsawal 0 °C-on reagáltatunk- 30 perc múlva éterrel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített konyhasó-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen 1:1 arányú hexán/éter oldószereleggyel végzett kromatografálás után a címben nevezett vegyület 1,53 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2942,2876,2210,1737,1018, 970,905, 868/cm. 8d) 2-{(Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(Tetrahidropiran -2-iloxi)-6-[(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén}-2-fluoretan-l-ol 10 90.904 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
