190902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására 190905- 190905-
37. példa 7.8- Dimetoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l - (p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-klorid előállítása 5,5 g (15 mmól), a 19. példa szerinti ejárással előállított 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin és 1,8 g (18 mmól) trietil-amin 70 ml kloroformban készült, jégfűrdőben hűtött oldatához lassan hozzáadjuk 1,4 g (18 mmól) acetil-klorid 30 ml kloroformban készült oldatát. Egy óra elteltével az elegyet bepároljuk, a kapott félszilárd anyagot vízzel elkeverjük, majd etilacetát, éter eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot híg hidrogén-klorid-oldattal, majd nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 82%-os hozammal 5 g olajat kapunk. Az 5 g (12 mmól) olajat 40 ml THF-ben oldjuk, és lassan hozzáadjuk 0,9 g (24 mmól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml THF-ben készült, jégfürdőben hűtött szuszpenziójához. Egy óra elteltével a reakciót telített ammónium-klorid lassú hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet szűrjük. A szúrletet nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 5 g olajat szilikagél oszlopon, THF eluens alkalmazásával kromatografáljuk, 3,9 g tisztított olajat kapunk. Ezt az anyagot éteres hidrogén-klorid hozzáadásával hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, majd 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítjuk. 57%-os hozammal 3 g szilárd anyagot kapunk, mely 180-185 °C-on bomlik. Ezt az anyagot újból átkristályosítva 185 °C-on bomló 7,8-dimetoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-kloridot kapunk. Elemi analízis a C2|H24F3N03 ■ HC1 képlet alapján: számított: C% = 58,40, H% = 5,84; talált: C% = 58,10, H% = 5,80. 38. példa 7.8- Dimetoxi-l-(p-metoxi-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5- tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-klorid előállítása 27 g (72 mmól) 7,8-dimetoxi-l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepin, 9 g (72 mmól) p-metoxi-fenol és 23 g (86 mmól) trifenil-foszfin 300 ml benzolban készült, jégfürdőben hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk 100 ml benzolban oldott 15 g (86 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szim-dietoxi-karbonil-hidrazint kiszűrjük belőle. 90%-os hozammal 11,4 g szim-dietoxikarbonil-hidrazint nyerünk, melynek olvadáspontja 132-134 °C. A szűrletet bepároljuk, a kapott 65 g olajat szilikagél oszlopon, diklór-metán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 78%-os hozammal 27 g tisztított olajat kapunk. A kapott 7,8-dimetoxi- 1 -(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepinből 17 g-ot (35 mmól) 30 ml toluolban feloldunk, és 70 g (0,35 mól) nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70%-os toluolos oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten három napon át keverjük, majd toluollal meghígítjuk, és 10%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Az elegyet szűrjük, a szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mos29 suk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat az 1. példa szerinti eljárással oxalátsóvá alakítjuk, majd azonnal meglúgosítjuk. Ily módon 60%-os hozammal 7 g olajos terméket nyerünk. A kapott 7 g (21 mmól) 7,8-dimetoxi-l-(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint 9 ml hideg, 88%-os hangyasavban feloldjuk, és 8 ml 33%-os formaldehid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 90 °C-on két órán át keverjük, majd lehűtjük, vízzel meghígítjuk, és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kiváló olajat etil-acetát, éter elegygyel extraháljuk, majd nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat 84%-os hozammal 6,7 g hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, melynek olvadáspontja 130-140 °C. Ezt az anyagot 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva 4,1 g 7,8-dimetoxi-l-(p-metoxi-fenoxi)-3- metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-kloridot kapunk, melynek olvadáspontja 197-198 °C. Elemi analízis a C20H2JNO4HCl képlet alapján: számított: C% = 63,23, H% = 6,90; talált: C% = 63,20, H% = 6,89. 39. példa 3-(p-Toluolszulfonil)-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin előállítása 180 ml száraz DMF-ben oldott 28,56 g (0,09 mól) l-hidroxi-3-(p-toluolszulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3- benzazepint szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk hexánnal kétszer mosott 4,85 g 50%-os olajos (98%) nátrium-hidrid (0,099 mól) diszperzió 135 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után az elegyet gyorsan 60 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez gyorsan hozzácsepegtetünk 90 ml DMF-ben oldott 15,51 g (0,0945 mól) pfluor-benzotrifluoridot. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd gyorsan 55 °C- ra melegítjük, és lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezt az elegyet 3 liter vízbe öntjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos oldatot nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, aktív szénnel kezeljük, majd Celiten átszűrjük. Színes oldatot kapunk. A vizes fázist éterrel néhányszor extraháljuk, és az éteres extraktumot a metiléndikloridoshoz hasonlóan kezeljük. Az egyesített extraktumokból 91,5%-os hozammal 38 g olajat kapunk, melyet 500 g szilikagélen kromatografálunk, eluensként metilén-dikloridot alkalmazunk. Ilyen módon 57%-os hozammal 23,81 g terméket nyerünk, melyet éterből kristályosítva 114-115 °C olvadáspontú 3-(p-toluolszulfonil)-l-(p-trifluor-metilfenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nyerünk. Ezt az anyagot hexánból átkristályosítva 115-117 °C olvadáspontú terméket kapunk. Elemi analíziis a C24H22F3NO,S képlet alapján: számított: C% = 62,45, H% = 4,81, N% = 3,03; talált: C% = 62,29, H% = 4,81, N% = 2,94. Belátható, hogy ha a 39. példa szerinti eljárással kapott 3-p-toluol-szulfonil-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-alum ínium-hidriddel reagáltatjuk, majd a 38. példában ismertetett eljárással metilezzük, akkor a találmány szerinti l-(p-trifluor-metil-30 190.902 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
