190900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint kezelve cím szerinti terméket kapunk. Metanolból végzett átkrístályosítás után színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont 227-228 °C, hozam 46,3%. Elemanalízis eredmények a CuH.sN404 összegképletre: számított: C% = 72,06, H% = 6,76, N% = 9,89; talált: C% = 72,08, H% = 6,73, N% = 9,94. 26. példa 2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-dí(hidrogénklorid)-monohidrát előállítása (1) 307 mg m-Nitro-benzaldehid, 668 mg 2-(4- benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és 20 ml benzol elegyéhez két csepp piperidint adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, a vizet közben Dean-Stark csapdával eltávolítjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Nyers 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)etil-2-(3-nitro-benzilidén-acetoacetátot kapunk. NMR (CDCI,) ó: 2,38 (3H, s, -COCH,), 4,14-4,53 (3H, m, -COOCH,CH-, = N-CH+), 7,10-8,75 (14H, m). A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. (2) Az (1) lépésben kapott olaj teljes mennyiségét 280 mg metil-3-amino-krotonáttal együtt 10 ml izopropil-alkoholban oldjuk, és az oldatot visszafolyatós hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 725 mg cím szerinti terméket kapunk, a hozam 67,6%. A terméket az 1. példában leírtak szerint hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Átkrístályosítás után halványsárga kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 166-169 °C. Az IR- és NMR-spektrumok megegyeznek az 1. példában a di(hidrogén-klorid)-monohidrátra közölt adatokkal. 27. példa 2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid)-monohidrát előállítása (1) 3,21 g 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát 5 ml etanollal készült oldatához 15 ml 20%os etanolos ammóniát adunk, és az elegyet hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert és az ammóniát ledesztillálva olaj formájában nyers 2-(4-benzhidríl-l-piperazinil)-etil-3-amino-krotonátot kapunk. (2) A fenti (1) lépésben kapott olajat, 0,88 g m-nitro-benzaldehiddel és 1,15 g metil-acetoacetáttal együtt 15 ml izopropanolban oldjuk, és az oldatot keverés közben visszafolyatós hűtő alatt 6 órán keresztül forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott terméket az 1. példában leírtak szerint tovább kezelve hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 1,06 g cím szerinti terméket kapunk, 17,8% hozammal, olvadáspontja 166-170 °C. A termék IR- és NMR- spektruma azonos az 1. példa termékének adataival. 17 28. példa 2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-etU-4-(3-klór-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása m-Klór-benzaldehid, 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát és etil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 72-75 °C, hozama 43,3%. A terméket kevés etanolban oldjuk és etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet állni hagyjuk. A kristályos csapadékot kloroform-metanol 3:1 térfogatarányú elegyben oldjuk és az oldatot koncentráljuk. Etil-acetát hozzáadása után a cím szerinti termék hidrogén-klorid-sóját kapjuk, olvadáspontja 179-182 °C. Elemanalízis eredmények a C^H^ClNjO^HCl összegképletre: számított: C% = 62,93, H% = 6,16, N% = 6,12; talált: C% = 62,67, H% = 6,44, N% = 6,00. 29. példa 2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-etil-4-(4-klór-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát előállítása p-Klór-benzaldehid, 2-(4-benzhidril- 1-piperazi-nil)-etil-acetoacetát és etil-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírtak szerint reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, sárga por formájában, olvadáspontja 75-79 °C (zsugorodás), hozama 32,8%. IR (Nujol) cm-1: 3300, 1695,1670; NMR (CDCI3) ő: 1,17 (3H, t, J = 7,5, -CH2C7/3), 2,28 (6H, s, = C-CH3), 4,95 (1H, s, C(4)-H), 5,77 (1H, széles s, NH). Elemanalízis eredmények a C36H40ClN3O4 összegképletre: számított: C% = 70,40, H% = 6,56, N% = 6,84; talált: C% = 70,04, H% = 6,51, N% = 6,82. 30. példa [2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil]-(2-metoxietil)-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3.5- dikarboxilát előállítása m-Nitro-benzaldehid, 2-(4-benzhidril- 1-piperazi-nil)-etil-acetoacetát és 2-metoxi-etiI-3-amino-krotonát elegyét izopropil-alkoholban az 1. példában leírt módon reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, olvadáspontja 62-66 °C (zsugorodás), hozama 19,5%. IR (Nujol) cm-’: 3300,1685,1675; NMR (CDClj) ó: 2,33 (6H, s, = C-CH3), 2,5 (2H, t, 3 = 6, -C7/2CH2N+), 3,29 (3H, s, -OCH3), 3,49 (2H, t, J = 4,5, -CH2CH20-), 5,08 (1H, s, C(4)H), 5,77 (1H, széles s,NH). Elemanalízis eredmények a C37H42N407 összegképletre: számított: C% = 67,87, H% = 6,47, N% = 8,56; talált: C% = 67,69, H% = 6,49, N% = 8,30. 31. példa 2-[4-(4,4'-Dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etiletil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3.5- dikarboxilát előállítása 18 190.900 5 '0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
