190900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására

29

190.900

30

4-(4,4’-difluor-benzhidriI)-l-piperazinil-etanol, olaj IR (tiszta) cm-1: 3380;

\NMR (CDClj fi: 2,2-2,7 (10H, m), 3,54 (2H, t, J = 6), 4,18 (1H, s), 6,8-7,4 (8H, m);

4-(4,4’-diklór-benzhidril)-l-piperazinil-etanol, olaj IR (tiszta) cm-1: 3400,

NMR (CDClj) ó: 2,2-2,6 (10 H, m), 2,82 (1H, s, OH), 3,53 (2H, t, J = 6), 4,14 (1H, s), 7,23 (8H, s); _

4-(4,4'-dimetoxi-benzhidril)-l-piperazinil-etanol,

olaj

IR (tiszta) cm-1: 3330,

NMR (CDClj) fi: 2,3-2,7 (10H, m), 3,15 (1H, széles, OH), 3,55 (2H, t, J = 6), 3,74 (6H, s), 4,14 (1H, s), 6,78 (4H, d, J = 9), 7,27 (4H, d, J = 9);

4-(4,4’-dimetil-benzhidril)-l-piperazinil-etanol, olaj, IR (tiszta) cnr1: 3400,

NMR (CDC13) ó: 2,24(6H, s), 2,2-2,7 (10H,m),3,54 (2H, t, J = 6), 4,21 (1H, s), 6,9-7,3 (8H, m).

(2) 18,1 g4-benzhidril-l-piperazinil-etanolhoz5,l g diketént adunk és az elegyet keverés közben 70-80 °C-on 1,5 órán át melegítjük. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán-etilacetát 3:2 arányú elegyet használunk. 17,1 g (73,6%) 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetátot kapunk, olaj formában.

IR (tiszta) cm-1:1730,1715;

NMR (CDCLj) fi: 2,22 (3H, s), 2,43 (10H, széles),

3,39 (2H, s), 4,18 (1H, s), 4,20 (2H, t, J = 6), 6,64-7,73 (10H, m).

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:

2-[4-(4,4’-difluor-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj,

IR (tiszta) cm-1:1740,1715,

NMR (CDClj) <3: 2,25 (3H, s), 2,2-2,7 (10H, m), 3,40 (2H, s), 4,18 (1H, s), 4,25 (2H, t, J = 6), 6,8-7,5 (8H,m);

2-[4-(4,4’-diklór-benzhidril)-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj,

IR (tiszta) cm'1: 1740, 1715,

NMR (CDCl,) (3: 2,23 (3H, s), 2,3-2,8 ( 10H, m), 3,42 (2H, s), 4,Í7 (1H, s), 4,23 (2H, t, J = 6), 7,28 (8H, s);

2-[4-(4,4’-dimetoxi-benzhidril)-l-piperazinil]-etilacetoacetát, olaj,

IR (tiszta) cm1: 1740, 1715,

NMR (CDCI3) <5: 2,23 (3H, s), 2,3-2,8 (10H, m), 3,40 (2H, s), 3,73 (6H, s), 4,13 (1H, s), 4,24 (2H, t, j = 6), 6,77 (4H, d, J = 9), 7,31 (4H, d, J = 9); 2-[4-(4,4’-dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj

IR (tiszta) cm'1 fi: 2,23 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,3-2,8 (10H, m), 3,40 (2H, s), 4,12 (1H, s), 4,23 (2H, t, J = 6), 7,03 (4H, d, J = 9), 7,27 (4H, d, J = 9). 2 * * *

2. Referenciapélda

(1) 7,24 g l-(4-fluor-fenil)-piperazin, 13,9 g kálium-karbonát por és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyébe keverés közben 10,0 g etilén-bróm-hidrint csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán

át keverjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és etil-éterrel extraháljuk. Az etil-éteres fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a ma-16

radékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán-etil-acetát 1:3 arányú eleggyel végezzük. 7,12 g (79,0%) 4-(4-fluor-fenil)-l-piperaziniletanolt kapunk, olaj formában.

IR (tiszta) cm'1: 3150,

NMR (CDCI3) fi: 2,47-2,80 (6H, m), 2,97-3,20 (4H,

m), 3,10 (1H, s), 3,65 (2H, t, J = 5,5), 6,71-7,13 (4H,m).

A fentiek szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:

4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj,

IR (tiszta) cm1: 3380,

NMR (CDCI3) fi: 2,47-2,79 (6H, m), 3,06-3,35 (5H, m), 3,68 (2H, t, J = 5,5), 6,65-7,48 (4H, m);

4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil-etanol, színtelen kristály,

olvadáspont: 71-72 °C,

IR (Nujol) cm-1: 3370,

NMR (CDClj) ő: 2,47-2,82 (6H, m), 2,97-3,22 (4H, m), 3,65 (2H, t, J = 5,5), 3,82 (3H, s), 6,87 (4H, széles s);

4-(3-trifluor-metil-fenil)-l-piperazinil-etanol, olaj, IR (tiszta) cm-1: 3375,

NMR (CDClj) fi: 2,47-2,80 (6H, m), 3,13-3,38 (5H, m), 3,67 (2H, t, J = 5,5), 6,80-7,44 (4H, m).

(2) Az (1) lépésben kapott 4-fenil-l-piperaziniletanol-származékokat az 1. referenciapélda (2) lépésében leírt módon diketénnel reagáltatva a következő vegyületeket állítjuk elő: 2-[4-(4-fluor-fenil)-l-piperazinil]-etiI-acetoacetát, olaj,

IR (tiszta) cm'1: 1740,1715,

NMR (CDClj) fi: 2,25 (3H, s), 2,49-2,84 (7H, m), 2,93-3,24 (4H, m), 3,46 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 5,5,), 6,67-7,07 (4H,m); 2-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj,

IR (tiszta) cm'1: 1740,1715,

NMR (CDCI3) ó: 2,24 (3H, s), 2,50-2,82 (7H, m),

3,06-3,13 (4H, m), 3,44 (2H, s), 4,28 (2H, t), 6,60- 7,36 (4H,m);

2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát,

olaj,

IR (tiszta) cm'1:1740,1710,

NMR (CDClj) <5: 2,30 (3H, s), 2,59-2,83 (6H, m), 2,96-3,20 (4H, m), 3,44 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 6), 6,87 (4H, széles s); 2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-l-piperazinil]-etil-acetoacetát, olaj,

IR (tiszta) cm-': 1735,1715,

NMR (CDClj) fi: 2,28 (3H, s), 2,54-2,83 (3H, s), 3,12-3,36 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,31 (2H, t, J = 6), 6,87-7,45 (4H, m).

3. Referenciapélda

(1) 5,0 g homopiperazin, 13,8 g kálium-karbonát por és 80 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez 6,3 g etilén-bróm-hidrint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 12 ürán keresztül keverjük. Ezután 12,4 g benzhidril-bromidot adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten további 6 órán keresztül keverjük, vízzel hígítjuk és etil-éterrel extraháljuk. Az etil-éteres fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztít5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65