190898. lajstromszámú szabadalom • Antidotumként 8-oxi-kinolin-származékokat tartalmazó készítmények, valamint eljárás a 8-oxi-kinolin-származékok előállítására

13

190.898

14

Továbbá a CA 79 531542 közlemény leírja a kinolinoxi-ecetsav-etil-észter előállítását 8-oxi-kinolinszármazék káliumsójából és a megfelelően klórozott észterből. A 8-oxi-kinolin-ecetsav-etil-észter és a 7- klór-5-jód-8-oxi-kinolin-ecetsav-etil-észter előállítását klórecetsav-etil-észterből és a megfelelő kinolinból, nátrium-etilát jelenlétében, a J. Pharm. Sei. 68 (1979) 1377 ismerteti.

Mint azt már a fentiekben említettük, az (I) általános képletű új kinolinszármazékok előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Különösen előnyösek azok az eljárások, amelyek a fentiekben k,), 1,), k2), I2), k3), 1,, ), k4), 13), k5), 14), k6), 15), k7), 16) pontokban ismertetett szerkezetű hatóanyagok előállításához vezetnek.

1. példa

23,2 g 8-hidroxi-kinolint melegítés közben 400 ml

butanon-2-ben oldunk, és részletenként 30 g káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 2 g kálium-jodidot adunk hozzá, majd keverés és melegítés közben 1 óra 5 alatt 40 g 2-bróm-propionsav-metil-észter 100 ml butanon-2-vel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az elegyet még 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd azt 11 vízbe öntjük, és háromszor 200-200 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot petroléterrel eldörzsölve kikristályosítjuk. Hexánból történő átkristályosítás 15 után 2-(8-kinolin-oxi)-propionsav-metiI-észtert (3. sz. hatóanyag) kapunk, enyhén elszíneződött kristályokként. Op.: 70-72 °C.

Az 1. példában megadott módon eljárva az alábbi, I. táblázatban szereplő vegyületeket állítottuk elő:

20

(I) általános képletű vegyület

I. táblázat

Hatóanyag

sorszáma

R

i

r2

r3

r4

r5

R»

X

Y

Fizikai

állandó

í.

Cl

H

Cl

H

H

H-CH(CH3)-COOCH-,

op.: 65-66°C

2.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-COO(CH2)i3CH,

3.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-cooch3

op.: 70-72°C

4.

H

H

H

H

H

H

•ch2--COOH • H20

op.: 184-185 °C

5.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-COOH

6.

H

H

H

H

H

H-ch2--COOCH2CH2OCH3

op.: 80-82°C

7.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-cooch2ch2och2

8.

H

H

H

H

H

H-ch2--COOCHj

op.: 46,5-67,0°C

9.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-COOCH2CH2OC2H5

10.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)(a)

11.

H

H

H

H

H

H-ch2--cooc2h5 ■ h2o

op.: 56-59°C

12.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-COOCH2CH(CH,)2

13.

H

H

H

H

H

H-CH(CH,)-CONH(CH,)3OC2H5

op.: 54-56°C

14.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)(b)

15.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-COOC2H5

16.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-CONHCH2CH(CH3)2

17.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-conhc2h5

op.: 86-88°C

18.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-COOCH2CH2CH(CH3)2

19.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)(C)

20.

H

H

H

H

H

H-ch2--COOC3H7n

op.: 28-31 °C

21.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-COOCH(CH3)2

22.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)(d)

23.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)(e)

24.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)(c)

25.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-CONH-CH(CH3)2

26.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-COOCH2CH(C2H5)2

27.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)(f)

28.

H

H

H

H

H

H-ch2--COOC3H7izo

n” = 1,5696

29.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-cooch2ch2oh

30.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-COSCH(CH3)2

31.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)(g)

32.

H

H

H

H

H

H-ch2--COOCHj • H20

op.: 47-81 °C

33.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-cosc2h5

34.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-COOCH2CH2OCH(CH3)

>

35.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)(h)

36.

H

H

H

H

H

H-ch2--CON(CH3)2

37.

H

H

H

H

H

H-ch2--conhc2h5

n”-5 = 1,6002

38.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-cooch2ch = ch2

39.

H

H

no2

H

H

H-CH(CH3)-COOH

40.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-conhch2-ch = ch2

41.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)(i)

42.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)-CONHCH2CH2Br

43.

H

H

H

H

H

H-CH(CH3)(g)

8