190894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok előállítására
1 190.894 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű imidazolin-származékok és e vegyületek nem toxikus sóinak előállítására. E vegyületek a2-adreno-receptor antagonista hatást mutatnak. Az (I) általános képletben R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, allil-, benzil-, fenetil- vagy hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkilcsoport. R1 célszerű jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, allil-, benzil-, fenetil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil- vagy hidroxi-butil-csoport. A találmány szerinti vegyületek nem-toxikus sói közül említjük mega szervetlen savakkal, így például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat; továbbá a szerves savakkal, mint például ecetsavval, propionsavval, malonsavval, borostyánkősavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval vagy fahéjsavval képzett sókat; célszerűen a sósavas sókat állítjuk elő. A találmány szerinti eljárást ügy végezzük, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R: jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, HX jelentése egy sav - legalább egy mólekvivalens mennyiségű etilén-diaminnal és R'OH általános képletű alkohollal - a képletben R1 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b) R1 helyében 1-4 szénatomos alkil- vagy allilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (III) képletű cianovegyületet egy R'OH általános képletű alkoholban oldunk - R1 jelentése a fenti - és katalitikus mennyiségű nátrium-alkoxiddal reagáltatunk. majd a kapott vegyületet elkülönítés nélkül legalább egy mólekvivalens mennyiségű etilén-diaminnal és dietiléterben vagy R'OH általános képletű - R1 jelentése a fenti - alkoholban oldott sósav jelenlétében reagáltatjuk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet nem toxikus sójává alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek a,-adreno-receptor antagonista hatást mutatnak, és ily módon depresszió kezelésére használhatók. Adreno-receptor antagonistákat alkalmazhatunk még szív panaszoknál, túlzott mértékű bronhusz összehúzódásnál, (mint például aszthma vagy szénaláz esetében), metabolitikus rendellenességeknél (így például diabétesz és kóros elhízás esetében), továbbá a migrén kezelésére. A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű analóg ciano-származékokból állíthatjuk elő, valamely R:OH általános képletű alkohollal való kezeléssel; R: jelentése a fenti; a műveletet valamely HX általános képletű sav jelenlétében végezzük. Alkoholként célszerűen metanolt vagy etanolt használunk; HX helyében célszerűen sósavat alkalmazunk; a reakcióhoz oldószerként célszerűen vízmentes dietil-étert használunk. Különösen előnyösen állíthatjuk elő azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy allilcsoport; oly módon, hogy a (III) képletű ciano vegyületet R'OH általános képletű alkoholban oldjuk, (R1 jelentése 1- 4 szénatomos alkil- vagy allilcsoport), majd az oldatot katalitikus mennyiségű nátrium-alkoxiddal (célszerűen nátrium-metoxiddal) reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez legalább egy mólekvivalens mennyi2 ségű etilén-diamint adagolunk, és ezt követően sósavval kezeljük. (A sósavat R'OH általános képletű alkoholban vagy még előnyösebben dietil-éterben oldjuk.) A (III) képletű ciano-vegyületet a (IV) képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő brómozással; a műveletet nem poláros oldószerben, így például szén-tetrakloridban, N-brómborostyánkősav segítségével katalitikus mennyiségű gyökinicitátor, így például 2,2'-azobis-(2-metil-propionitril) jelenlétében végezzük. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. Az előállított vegyületeket és közbenső termékeket vékonyréteg kromatográfiás eljárással szilikagél lapokon (Merck, Kieselgel 60 F254) vizsgáljuk. Az előállított vegyületek olvadáspontját Kofler-féle készülékkel vagy Buchi-féle berendezésen üvegkapillárisban vizsgáljuk; korrekciómentes értékeket tüntettünk fel. Az IR spektrum adatokat Perkin-EI- mer 710-B típusú készülékkel kaptuk. 1. példa a) 2-[2-(2-metoxi-I,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin 2-bróm-2-ciano-l ,4-benzodioxán 15 g 2-ciano-l,4-benzodioxánt, 16,5 g N-bróm-borostyánkősavamidot és 0,2 g 2,2’-azobis-(2-metilpropionitrilt) 400 ml szén-tetrakloriban elegyítünk, majd az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és a kicsapódó borostyánkősavimidet eltávolítjuk. Bepárlással olajos terméket kapunk, amitoszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. (60 kovasavgél, 70-230 mesh/40-60 °C forráspontú petroléter). 19 g cím szerinti bróm-nitril-származékot kapunk. MMR (CDCl,) <37,0 (4H, s, Ar-H), 4,5 (2H, ABq, J = 10Hz, -CH,-). b) Etil-[2-(2-bróm-l,4-benzodioxanil)]-imidoát-hidroklorid 5,0 g 1. példa szerint nyert bróm-nitril-vegyületet 1,16 ml etanol és 150 ml vízmentes dietil-éter elegyében oldunk, majd az oldaton sósavgázt vezetünk át lassú áramban 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 1/2 óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten tartjuk 14 óra hosszat, majd a kristályos alakban keletkező végterméket leszűrjük, majd vízmentes dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Hozam; 5,3 g. IR: vm.lx2750, 1670 cm1. c) 2-[2-(2-metoxi-l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin 1,3 g b) pont szerinti sósavas-sót vízmentes metanolban (7,5 ml) szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 0 és 5 °C hőmérséklet között tartjuk, miközben keverés közben 0,325 ml etilén-diamint adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat kevertetjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, amit oszlopkromatográfía segítségével (60-as kovasavgél, 70- 230 mesh/2 térfogat metanolt tartalmazó metilénklorid), ily módon tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, (0,25 g) op.: 90-91 °C. MMR (CDC3) v7,0 (4H, s, Ar-H), 5,0 (1H, széles s, -N-H), 4,3 (2H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
