190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
ránban, perklórsav jelenlétében alkálifém-cianobór-hidriddel, majd etanolban alkálifém-bór-hidriddel kezeljük, a ketoncsoport alkohollá redukálása és a kettős kötés telítése céljából. A kapott N-{2-[feniI(hidroxi)metil]-cikloalkil}-amint az előzőekben említett módon dehidratálva a megfelelő N-[2-(fenilmetilén)-cikloalkil]-aminná alakítjuk. A ciano-bórhidrides redukciót olyan körülmények között kell végrehajtani, hogy elkerüljük az aminocsoportot hordozó szénatomon kettős kötést tartalmazó kiindulási amin hidrolízisét. A kapott N-[2-(fenil-metilén)-cikloalkil]-amint kívánt esetben a megfelelő azetidinné alakíthatjuk, 1,3-dibróm-propános kezeléssel, vagy azzal egyenértékű l,3-dihalogén-R4-propánnal kezelve a primer amint, a megfelelő R4-azetidin-származékot kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek többségét legelőnyösebben a VI. reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő. A fenti eljárás szerint első lépésben egy megfelelő R-cikloalk-1-enil-morfolint megfelelően helyettesített R,-benzaldehiddel reagáltatunk és a kapott megfelelő 2-(R,-fenil-metilén)-(R-cikloalkanont alkálifém (például nátrium-)-ciano-bór-hidriddel és ammónium-acetáttal, vagy egy kívánt HNR2R3-ecetsav-sóval kezelünk, megfelelő N-(2-R,-fenil-metilén)-R-cikloalkil)-amint kapva, és a kapott vegyületet abban az esetben, ha az primer amin, kívánt esetben a fentebb már ismertetett módon azetidinné alakítjuk. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rrfenil-etenil-csoportot jelent, a VI. reakcióvázlat szerinti eljárás használható, de egy kiegészítő lépés is szükséges. 2-[(4-bróm-fenil)-metilén]-ciklohexanon, sztirol, trietil-amin, palládium-acetát és tri(o-tolil)-foszfin elegyét acetonitrilben 100 °C-on reagáltatjuk, leforrasztott csőben, J. E. Plevyak és munkatársai [J. Org. Chem. 44, 4078 (1979)] módszere szerint. A kapott 2-[4-(2-fenil-etenil)-fenil-metilén]-ciklohexanont ezután a VI. reakcióvázlatban ismertetett módon amináljuk. A 2-(fenil-metilén)-cikloalkanon kiindulási anyagokat a VII. reakcióvázlatban ismertetett eljárás szerint is előállíthatjuk. A fenti eljárás szerint egy adott esetben R csoporttal helyettesített cikloalkanont lítium-diizopropil-amidot tartalmazó oldattal - melyet diizopropil-amin és egy alkil-lítium-vegyület, például (n-butil)-lítium reagáltatásával állítunk elő vízmentes, inert atmoszférában, hűtés mellett - reagáltatunk, majd az elegyet a megfelelő R, csoporttal helyettesített benzaldehiddel - R[ jelentése hidroxilcsoporttól eltérő - kezeljük, a kapott 2-[R1-fenil-(hidroxi)metil]-cikloalkanont kívánt esetben elválasztjuk, és tercier aminnal - például trietil-aminnal, dimetil-anilinnel vagy egyéb hasonló aminnal - és egy alkil-szulfonil-halogeniddel - például metil-szulfonil-kloriddal - kezeljük a szulfonátszármazék kialakulásához szükséges ideig, majd a szulfonátszármazékot bázikus vegyülettel, például 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]-non-5-énnel (DBN) kezelve a megfelelő 2- (R,-fenil-metilén)-cikloalkanon kiindulási anyaggá vagy köztitermékké - amelyben Rj jelentése hidroxilcsoporttól eltérő - alakítjuk, melyet a VI. reakcióvázlatban leírtak szerint továbbalakíthatunk a kívánt (I) általános képletű vegyületté. Abban az esetben, ha egy adott (I) általános kép-15 letű amin- vagy azetidinszármazék Z-izomerjét kívánjuk tiszta formában előállítani, a VIII. reakcióvázlat szerinti eljárást alkalmazzuk. A fenti eljárás szerint az adott cisz-N-[2-(R|-fenil)-(hidroxi)-metil]cikloalkil-amint erős vizes savval dehidratáljuk, mint azt fentebb a IV. reakcióvázlat kapcsán ismertettük, megfelelő 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-amint kapunk, amelyből egy bizonyos mennyiségű E-izomer könynyen elkülöníthető és a vegyület E- és Z-izomerjeinek elegye marad vissza. Az E-izomer dehidratálási lépés utáni elválasztása után visszamaradó E- és Z- izomerek elegyét megfelelő szerves cseppfolyós oldószerben - például dietil-éterben - oldjuk, lehűtjük, és egy savamid képzésre alkalmas savval vagy savanhidriddel - például trifluor-ecetsavanhidriddel- az (I) általános képletű amin megfelelő trifluorecetsavamiddá alakításához szükséges ideig kezeljük, az amidot tartalmazó reakcióelegyet vizes bázissal - például vizes nátrium- vagy kálium-hidroxiddal- semlegesítjük, a feleslegben lévő trifluor-ecetsav közömbösítése céljából, majd az elegyet mossuk, az oldószereket elpárologtatjuk, a maradék amidot kromatografáljuk és az eluáló folyadékból frakciókat gyűjtünk, ezáltal az (I) általános képletű vegyület trifluor-ecetsavamidjának E- és Z-izomerjei fő tömegükben megfelelően elkülönülnek. Az (I) általános képletű vegyület trifluor-acetil-amidjának Z-izomerjét elkülönítés és visszanyerés után vizes bázissal szerves cseppfolyós közegben a trifluor-acetil-csoport eltávolításához szükséges ideig kezelve az (I) általános képletű amint alapvetően tiszta Z-izomer formában kapjuk vissza. A Z-izomer-formában lévő (I) általános képletű amint ezután kívánt esetben 1,3-dihalogén-alkánnal vagy egy legalább 3 szénatomos 3- bróm-l-alkanollal a fentebb már ismertetett módon kezelve a megfelelő Z-izomer formában lévő azetidinszármazékká alakíthatjuk. A fenti vegyület mellett a reakcióelegy melléktermékként N,N-diallil- és N-allil-N-[2-(fenil-metilén)-cikloalkil]-amint is tartalmazhat, a fenti melléktermékeket kromatográfiás módszerrel elválasztva tiszta (I) általános képletű azetidint kapunk Z-izomer formájában. Az (I) általános képletű azetidinszármazékok a IX. reakcíóvázlat szerinti eljárással is előállíthatok. A fenti eljárás értelmében a megfelelő azetidint közvetlenül reagáltatjuk a megfelelő, adott esetben helyettesített 2-benzoil-cikloalkanonnal. Az eljárás során a megfelelő 2-benzoil-cikloalkanont a megfelelő azetidinnel benzolban vagy egyéb megfelelő cseppfolyós szerves oldószerben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, savas katalizátor - például p-toluolszulfonsav- jelenlétében, a hidroxi-metil-azetidin koztiteçmék kialakulásához szükséges ideig, amelyet ebben a formában, vagy kristályosítás és elválasztás után savas dehidratálásnak vetünk alá, a fentebb már ismertetett módon, megfelelő l-[2-(fenil-metilén)-cikloalkil]-azetidint kapva. A kapott vegyületet ismert módon elválaszthatjuk a reakcióelegyből, és kívánt esetben kristályosításra alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A fenti eljárás kiindulási anyagaként használt R4-helyettesített azetidinek vagy ismert vegyületek, vagy ismert eljárásokkal - például a [J. A. Moore in „Heterocyclic Compounds with Three or Four- Membered Rings”, A. Weisberger ed., Interscience, New York, 1964; VTI. fejezet, 898. oldal, Trimethy-16 9 190.887 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
