190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására

g

190.887

10

l-[2-(4-hidroxi-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin,

l-[2-(4-fenoxi-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin,

l-[2-(4-karboxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin,

l-[2-(4-etoxi-karbonil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin,

l-[2-(4-karboxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidinnátriumsó,

l-[2-(4-propanoil-oxi-fenil-metilén)-cikIohexil]-azetidin,

1- [2-(4-fenil-karbonil-oxi-fenil-metilén)-ciklohexil]azetidin,

és hasonló vegyületek, valamint savaddíciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.

Az (I) általános képletű vegyületek további alcsoportját - amelyek különösen az egyéb (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeként fontosak - azok a szabad 2-amino-csoportot hordozó vegyületek és savaddíciós sóik képezik, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom. Néhány példa erre a csoportra:

2- (fenil-metilén)-ciklohexilamin, 2-(4-trifluor-metil-fenil-metilén)-ciklohexilamin, 2-(3,4-diklór-fenil-metilén)-ciklohexilamin, 2-(4-bróm-fenil-metilén)-ciklohexilamin, 2-(4-metil-fenil-metilén)-ciklohexilamin,

és hasonló vegyületek, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek újabb alcsoportját azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilvagy ciklobutílcsoport, valamint a fenti vegyületek savaddíiciós sói, különösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói képezik. A fenti vegyületek néhány képviselője az alábbi: N-etil-N-metil-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin,

N-( 1, l-dimetil-etil)-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin,

N-metil-N-(l-metil-etil)-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin,

N,N-dimetil-2-(4-fenoxi-fenil-metilén)-cikIohexilamin,

N,N-dietil-2-(4-benzil-fenil-metilén)-ciklohexilamin,

N-metil-N-terc-butil-2-(4-hidroxi-metil-fenil-metilén)-ciklohexilamin,

N,N-dietiI-2-(3,4-etilén-dioxi-fenil-metilén)-cikIohexilamin,

N,N-dimetil-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin,

N-metil-N-etil-2-(4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexilamin,

N-metil-N-izopropil-2-(3-metoxi-4-klór-fenil-metilén)-ciklohexilamin,

N-terc-butil-2-(4-acetoxi-fenil-metilén)-ciklohexilamin,

N,N-dietil-2-(4-fluor-fenil-metilén)-ciklohexilamin,

N-ciklopropil-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin,

N-metil-N-ciklobutil-2-(3,4-diklór-fenil-metilén)ciklohexilamin,

és hasonló vegyületek és a fenti vegyületek savaddíciós sói, különös tekintettel a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókra.

A találmány szerinti eljárást példaképpen az alábbi vegyületekkel kívánjuk alátámasztani. A vegyületek jellemző adatait - például az olvadáspontot (°C-ban), vagy a nagyfelbontású tömegspektrometriás (HRMS) módszerrel mért relatív molekulatömeget (Mr) - amennyiben eltérően nem jelezzük, a (°)(E)-izomer alakban lévő szabad bázisra, vagy annak megnevezett sójára adjuk meg. A római számok az előállítás módjára utalnak, a reakcióvázlatok számozásának megfelelően.

l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin (más néven l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidin, és alább említett különböző sói, I, IV, V;

l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, (Z)-izomer, Mr számított: 227,1674, talált: 227,1670, VIII; l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, (+)-izomer, maleát, olvadáspont: 115-116 °C, [a]D = 54° (5,12 mg/ml, metanolban);

l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, (-) -izomer, maleát, olvadáspont: 115-116 °C, [a]D = -53° (4,59 mg/ml, metanolban);

l-[2-(4-trifluor-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, p-toluolszulfonát, olvadáspont: 135-136 °C, IX;

l-[2-(4-fluor-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 245,1580, talált: 245,1562, IX; l-[2-(4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, ptoluolszulfonát, olvadáspont: 114-115 °C, II; l-[2-(3-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 136-137 °C, II; l-[2-(3-fluor-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 245,1576, talált: 245,1579, VI, IX; l-[2-(4-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 241,1830, talált: 241,1844, V; l-[2-(3-hidroxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, (másnéven 3-[2-(l-azetidinil-ciklohexilidén)-metil]fenol), olvadáspont: 160-165 °C, III; l-[2-(4-fenil-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, olvadáspont: 60-61 °C, VI; l-[2-(3,4-diklór-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 295,0894, talált: 295,0892, VI; l-[2-(3,4-dimetil-feniI-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 255,19868, talált: 255,20106, VI; l-[2-(4-klór-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 261,12841, talált: 261,12871, V; l-[2-(3,4-difluor-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 263,13854, talált: 263,14875, VI; -[2-(3-fluor-4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 275,1685, talált: 275,1698, VI; l-[2-(4-hídroxi-fenil-metilén)-cikIohexil]-azetídín (másnéven 4-[2-(l-azetidinil-ciklohexiI)-metilén]-fenol), hidrogén-klorid, olvadáspont: 180-181 °C, VI; l-[2-(3,4-dimetil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, maleát, olvadáspont: 114-115 °C, VI; l-{2-[3-metoxi-4-(fenil-metoxi)-fenil-metilén]-ciklo.hexil} -azetidin, olvadáspont: 78,5-80°C, VI; l-{2-[3,4-bisz(fenil-metoxi)-fenil-metilén]-ciklohexil}-az etidin, Mr számított: 439,25111, talált: 439,25286, VI;

l-[2-(4-acetoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, (más néven 4-[2-(l-azetidinil-ciklohexilidén)-metil]fenil-acetát, Mrszámított: 285,1729, talált: 285,1724, VI;

l-{2-[4-l,l-dimetíI-etiI)-feníl-metilén]-cíkIohexiI}azeti din (más néven l-{2-[4-(terc-butil)-fenil-meti-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6