190867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-5-[(1-hidroxi-2-)(1-metil-3-fenilpropil)-amino-etil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
3 190.867 4 A találmány szerinti eljárás igen nagy előnye, hogy a kiindulási anyagaik az ipari méretekben is könnyen hozzáférhető benzál-aceton és a 2-hidroxi-5-(N.N-dibenzilglicilj-benzaniid. melyekből a c) eljárás esetén egyetlen lépésben, míg a b). illetve a) eljárás esetén a 2-hidroxi-5-(N.N-dibenzil-giicil)-benzamidból könnyen nyerhető 2-hidroxi-5-[( l-hidroxi-2-dibenzil-amino)-etiI]-benzamidon, illetve a 2-hidroxi-5-[(l-hidroxi-2-amino)etil]-benzamidon keresztül kiváló kitermeléssel keletkezik a kívánt (I) képletű vegyület. Ennek oka minden bizonnyal abban keresendő, hogy az általunk alkalmazott benzál-aceton ketocsoportja konjugáció következtében reaktívabb, mint az irodalomból ismert, 2 032 642 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett hasonló eljárásnál alkalmazott 1-fenil-butanon-3 ketocsoportja, így ebből a reakció során a (II) képletű 2-hidroxi-5-[( l-hidroxi-2-amino)-etil]-benzamiddal a megfelelő (V) képletű 2-hidroxi-5-{l-hidroxi- 2[(l-metil-3-fenil)-propil-amino]-etil}-benzamid sokkal könnyebben képződik, mint a 2 032 642 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárásoknál, az ott intermedierként feltételezhető 2- hidroxi-5-{l-hidroxi-2[(l-metil-3-fenil)-propil-amino]-etil} -benzamid vagy 2-hidroxi-5- {[ 1 -keto-2-(l-fenilbut-3-ilidén)-imino]-etil}-benzamid. Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa 2-hidroxi-5-{ l-hidroxi-2-[(l-fenil-but-l-ón-3-i!idén)imino]-etil}-benzamid előállítása. 2,30 g (10 mmól) 2-hidroxi-5-[(l-hidroxi-2-amino)etil]-benzamid hidroklorid-sóját és 1,46 g (10 mmól) 1- fenil-2-butén-3-ón-t 10 ml tetrahidrofuránban elkeverünk, majd további keverés és jeges-vizes hűtés közben 10-15 °C hőmérsékleten 1,20 ml trietil-amint csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd a csepegtetés befejeztével a keverést szobahőfokon folytatjuk. Öt órás kevertetés után a kivált trietil-amin-hidrokloridot szűrjük, és a szűiletből a 2-hidroxi-5-{l-hidroxi-2-[(l-fenil-but-l-ón-3- ilidén)-imino]-etil}-benzamid terméket szilika-gél oszlopon kromatografálva izoláljuk. A termék súlya 1,56 g (48%), olvadáspontja 142-146 °C. 2. példa 2-hidroxi-5-{ l-hidroxi-2[(l-metil-3-fcnil)-propil-amino|-etil}-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítása. a) Az 1. példa szerint nyert 2-hidroxi-5-{ l-hidroxi-2- [l-hidroxi-2-(l-fenil-but-i-ón-3-iliden)-iminoj-etil}benzamidből 3,24 g-ot (10 mmól) 25 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 0,5 g palládium/szén katalizátort adunk a reakcióelegyhez, és 3x10- Pa nyomáson, 25 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A redukció befejeztével a katalizátort szűrjük a reakcióelegyből, majd a szűrlethez 5 ml 20%-os sósavas etanolt mérünk. Fehér kristályok válnak ki, amelyeket szűrünk és alkohollal mosunk. Ily módon 3,46 g (95%) 2-hidroxi-5-j l-hidroxi-2[( l-metil-3-fenil)-propil-amino|ctil]-benzamid végtermékhez jutunk, olvadáspontja 188-189“C. b) 3,1 g (8,3 mmól) 2-hidroxi-5-(N.N-dibenzil-glicin)benzamidot és 2,5 g (17,0 mmól) l-fenil-2-butén-3- ón-t 50 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,5 g palládium/aktív szén és 0,05 g platina-oxid katalizátort, valamint 1,0 ml jégecetet mérünk. Az így kapott elegyet 50 °C hőmérsékleten és 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegy 1520 ml hidrogéngázt nyel el, majd a redukció megáll. Ezután a katalizátort szűrjük, a szűr'etet kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 30 ml sósavgázzal telített propánok és 30 ml etil-acetátot mérünk. Hosszabb állás után kristályok válnak ki. amelyeket szűrünk, és propil-alkohollal mosunk. Ily módon 1,27 g (42%) 2- hidroxi-5- {l-hidroxi-2[( l-meti!-3-fenil)-propil-afnino]-etil}-benzamidot kapunk, olvadáspontja 188— 190 °C. c) A 2/b. példa szerint járunk el azzal a változtatással, hogy a redukciót 50 °C-on és lOxlO5 Pa nyomáson végezzük. A reakcióelegy feldolgozását a 2/b. példa szerint végezve 1.65 g (54,5%). 184-188 °C olvadáspontú 2-hidroxi-5-{(l-metil-3-fenil)-propil-aminoetilj-benzamid végtermékhez jutunk. d) 3,74 g(l(),0mmól)2-hidroxi-5-(N,N-dibenzil-glicil)benzamid és 1,46 g (10,0 mmól) l-fenil-2-butén-3-ón 50 ml metanollal készült oldatához 1,0 ml jégecetet, 1.0 g palládium/szén és 0,1 g platina-oxid katalizátort merünk, majd a reakcióelegyet 50x10s Pa nyomáson cs 60 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A kapott terméket a 2/b. példában leírtak szerint feldolgozva 2,62 g (72%), 187-190 °C olvadáspontú 2- hidroxi-5-{ l-hidroxi-2[( l-metil-3-fenil)-propil-amino]-ctil) -benzamid végtermékhez jutunk. e) 3,76 g (10,0 mmól) 2-hidroxi-5-[(l-hidroxi-2-dibenzil-amino)-etil]-benzamid és 1,46 g (10,0 mmól) 1-fenil-2-butén-3-ón 50 ml metanollal készült oldatához 1.0 ml jégecetet, 1,0 g palládium/aktívszén és 0,1 g platina-oxid katalizátorokat mérünk, majd a reakcióelegyet 50xl05 Pa nyomáson és 60 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A kapott térméket a 2/b. példában leírtak szerint feldolgozva 2,77 g (76%), 188-189 °C olvadáspontú 2-hidroxi-5-{l-hidroxi-2[(l-metil-3-fenil)-propil-amino]-etil} -benzamid végtermékhez jutunk. Szabadalmi igénypont 1. Eljárás az (1) képletű 2-hidroxi-5-{ l-hidroxi-2[(lmetil-3-fenil)-propil-amino]-etil} -benzamid cs gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a (II) képletű 2-hidroxi-5-[(l-hidroxi-2-amino)-etil]benzamidból és a (III) képletű l-fenil-2-butén-3-ónból (V) képletű Schiff-házist állítunk elő, majd azt hidrogénezzük; vagy b) a (VI) képletű 2-hidroxi-5-[( l-hidroxi-2-N,N-dibenzil-amino)-cti!]-benzamidból katalitikus hidrogéne-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
