190854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aril- 7-klór- 3,4-dihidroakridin- 1,9-(2H, 10H)-dion- 1-oximok és -1-hidrazon-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
5 190.854 6 juk fel: hidrogénhalogenidek, főleg sósav, továbbá kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borkősav, citromsav, oxálsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, szorbinsav, szalicilsav, metán-, benzol-, 4-toluolszulfonsav vagy l ,5-naftalin-diszulfonsav. A szabad bázisokból kívánt esetben ammóniumsókat is képezhetünk. Ehhez különösen az 1-4 szénatomos alkilhalogenidek alkalmasak, így metil-, etil-, propil-, butil-, i-propil-klorid. -bromid és -jodid, valamint benzilhaiogenidek. Amennyiben a (III) általános képletű kiindulási anyagokat ammóniumsóik alakjában visszük reakcióba, az (I) általános képletű vegyületek ammóniumsói képződnek. Az (I) általános képletű vegyületnek értékes kemoterápiás tulajdonságai vannak, különösen emberek és állatok protozoák okozta fertőző betegségei ellen. A vegyületek például a malária okozói, a plazmodiumok ellen igen hatásosak, és felülmúlják a 2 337 474 sz. NSZK- beli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek hatását. Ez azt jelenti, hogy kisebb dózis alkalmazása azonos hatással jár. Az új vegyületek főleg az olyan plazmodium-törzsek ellen alkalmazhatók előnyösen, amelyek a szokásos gyógyszerek, például a Chloroquine és egyéb aminokinolinok ellen már rezisztenssé váltak. Az új vegyületeknek nincs keresztrezisztenciája az ismert gyógyszerekkel. Az (I) általános képletű vegyületek a tyúktik, pulyka, házinyúl. szarvasmarha és sertés kokcidiózisa ellen is hatékonyak. A találmány ezért az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen 0,5-100 mg/kg dózisban alkalmazhatók, esetleg egyéb hatóanyagokkal kombinálva. Az (I) általános képletű vegyületeket például folyadék, por, tabletta vagy kapszula alakjában alkalmazzuk. A készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például oly módon, hogy a hatóanyagot a segédanyagokkal, például a gyógyszeriparban szokásos folyékony vagy szilárd halmazállapotú töltőanyagokkal, oldószerekkel, emulgeátorokkal, csúsztató anyagokkal, színezékekkel, ízesítőkkel és/vagy pufferekkel összekeverjük. Az (I) általános képletű vegyületeket állatgyógyászati célokra a takarmányba keverve is alkalmazhatjuk. A) Előállítási példák (R* = OH) 1. példa 3-(4- Tnfluormetil-fenil)-7-klór-10-hidroxi-3,4-dihidroakridin-1,9-(2HJ0H)-dion -l-(N-metil-N'-piperazin)-imin 40,75 g (0.1 mól) 3-(4-trifluormetil-fenil)-7-klór-10- hidroxi-3,4-dihidroakridin-l,9-(2H,10H)-diont 500 ml etanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 11,5 g (0,1 mól) N-metil-N'-amino-piperazint adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Tiszta narancsvörös oldat képződik. Lehűlés után az etanolt rotációs bepárlón lepároljuk és a maradékot toluol és ciklohexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 43 g (az elméleti hozam 85%-a) cím szerinti terméket kapunk narancssárga kristályok alakjában. Olvadáspont: 213 °C. A 3-(4-trifluormetil-feníl)-7-klór-10-hidroxi-3,4-dihidroakridin-l,9-(2H,10H)-dion kiindulási anyag előállítása a 2 337 474 sz. NSZK-beli szabádalmi leírásban került ismertetésre. Az 1. példában leírtak szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő: a) 1. 3-(4-trifluormetil-fenil)-7-klór-10-hidroxi-3,4-dihidro-akridin -l,9-(2H,10H)-dionból (A jelű vegyületből) és 0-(2-N-dimetil-amino-eti!)-hidroxilaminból: A-l-[0-(2-N-dimetil-amino-etil)-oxim], Op.: 235 °C. A jelű vegyületből és 0-(2-N-dietil-amino-etil)hidroxil-aminból: A-l-[0-(2-N-dietil-amino-etil)-oxim] Op.: 197 °C A jelű vegyületből és 0-(2-pirrolidino-etil)-hidroxilaminból: A-l-[0-(2-pirrolidino-etil)-oxim] Op.: 203 °C A jelű vegyületből és 0-(2-piperidino-etil)-hidroxil-aminból: A-I-[0-(2-piperidino-etil)-oxim] Op.: 223 °C A jelű vegyületből és 0-(2-morfolino-etil)-hidroxil-amínból: A-l[0-(2-morfolino-etil)-oxim] Op.: 248°C; 2. 3-(4-klór-fenil)-7-klór-10-hidroxi-3,4-dihidroakridin-1,9-(2H, 10H)-díonból (B jelű vegyületből, előállítását lásd 2 337 474 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás) és 0-(2-N-dimetil-amino-etil)-hidroxil-aminból: B-l[0-(2-dimetil-amino-etil)-oxim], Op.: 250 °C. b) 1. 3-(4-trifluormetil-fenil)-7-klór-10-hidroxi-3,4-dihidroakridin-1 ,9-(2H,10EI)-dionból (A jelű vegyületből) és N,N-dimetil-hidrazinból: A-l-N,N-dimetil-hidrazon, Op.: 202°C A jelű vegyületből és N-amino-morfolinból: A- 1-N-morfolin-imin Op.: 243°C; A jelű vegyületből és N-(2-hidroxi-etil)-N’amino-piperazinból: A-l-N-(2-hidroxi-etil)-N’-piperazin-imin, Op.: 210 °C; A jelű vegyületből és N-benzil-N'-amino-piperazinból: A-l-N-benzil-N’-piperazin-imin, Op.: 240 °C; A jelű vegyületből és N-fenil-N’-amino-píperazinból: A-l-N-fenil-piperazin-imin, Op.: 268°C. c) 1. A jelű vegyületből és N-(2-dietil-amino-etil)hidrazinból: A-l-N-(2-dietil-amino-etil)-hidrazon, Op.: 180 °C; A jelű vegyületből és -N-(2-dietil-amino-etil)-N- metil-hidrazinból: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
