190839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2(1H)-piridinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 839 2 n értéke a fentiekben meghatározott; Xp jelentése karboxil- vagy összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport ; Yp jelentése hidroxilcsoport; és R2 jelentése a fenti. A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját alkotják az (Is) általános képletű vegyületek- ahol R jelentése a fentiekben meghatározott; R] jelentése i) egy Xs vagy —(CH2)mOH csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, ahol ns értéke 1 vagy 2; és X* cián- vagy karboxilcsoportot jelent ; vagy ii) 1-2 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport; és R2 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (I') általános képletű vegyületek előállítására- ahol R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és R' ciano- vagy karbamoilcsoportot jelent -, egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet - ahol Rí és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Rx kilépő csoportot jelent - egy megfelelő (III) általános képletű vegyülettel - ahol R' jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, és kívánt esetben az (I") általános képletű vegyületek előállítására - ahol R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott -, egy megfelelő (IV) általános képletű vegyület - ahol Rj és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Ry karbamoilcsoportot jelent - karbamoilcsoportját aminocsoporttá alakítjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad vagy sóformában elkülönítjük. Az első eljárás kivitele során az analóg 3-cianovagy 3-karbamoil-2( 1 H)-piridinon-származékok előállítására alkalmas ismert módon járunk el. R, jelentése például egy olyan ismert csoport, amely alkalmas egy acetamidszármazékkal való ciklizálásra, például di(rövid szénláncú alkil)-amino-, elsősorban dimetil-amino- vagy dietil-aminocsoport. E reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például etanolban végezzük. Célszerű e reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, erősen alkálikus feltételek mellett végrehajtani. E reakció végrehajtható azonban savas közegben, például ecetsav jelenlétében is. Ez esetben azok az (I') képletű vegyületek, amelyekben R' karbamoilcsoportot jelent, közvetlenül előállíthatok azokból a megfelelő (III) képletű vegyületekből, amelyekben R' jelentése cianocsoport. A gyűrűzárást a fenilcsoport bizonyos helyettesítői - így például a ciano-metil helyettesítő - esetén a szubsztituenst prekurzor alakban tartalmazó - például bróm-metil-csoporttal helyettesített - származékkal végezzük, és a prekurzor alakban jelenlévő helyettesítőt (például a bróm-metil-csoportot) a gyűrűzárás után alakítjuk át a kívánt helyettesítővé (például a ciano-metil-csoporttá). A második eljárás kivitele során az analóg 3-amino-2(lH)-piridinon-származékok előállítására alkalmas ismert módon járunk el. Ha R, karbamoiicsoportot jelent, akkor a Hoffmann-féle lebontást alkalmazhatjuk. Ez az átalakulás úgy végezhető előnyösen, hogy erősen alkálikus körülményeket alkalmazunk, például alkálifém-hidroxiddal és brómmal dolgozunk. Oldószerként előnyösen használható a víz. A reakció megfelelő hőmérséklete körülbelül 50-100 *C, előnyösen körülbelül 100 *C. A fenilcsoport olyan helyettesítői esetében, amilyen például a cianocsoport, karbamoilcsoport aminocsoporttá alakítását a szubsztituenst prekurzor alakban tartalmazó - például brómatommal helyettesített - származékkal végezzük, és a prekurzor alakban jelenlévő helyettesítőt (például a brómatomot) a gyürűzárás után alakítjuk át a kivánt helyettesítővé (cianocsoporttá). A találmány szerinti vegyületek a reakcióelegyből ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatók. A találmány szerinti vegyületek jelen lehetnek szabad vagy sóformában. A szabad alakban lévő vegyületekből ismert módon készíthetők a sók és viszont. Savaddíciós sók készítésére alkalmas savak például a sósav, malonsav, 4-toluolszulfonsav és metánszulfonsav. Az anion-típusú sók képzésére alkalmas bázisok például a nátrium- és káliumhidroxid. Az anion-típusú sók általában tautomer iminol alakban vannak jelen. A kiinduló anyagok ismert módszerekhez hasonlóan készíthetők. Azon (II) általános képletű vegyületeket, ahol Rx jelentése di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, előállíthatjuk például úgy, hogy egy megfelelő (V) képletű vegyületet - ahol R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - egy N,N-di(rövid szénláncú alkil)-formamid-di(rövid szénláncú alkil)-acetállal, előnyösen N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal vagy N,N-dimetil-formamid-dietil-acetállal hozunk kölcsönhatásba. Az (V) általános képletű vegyületeket ismert módszerekhez hasonló úton készítjük. Az olyan (V) képletű vegyületeket, ahol R, egy fentiekben meghatározott vagy —(CH2)„Y csoporttal monoszubsztituált vagy e csoportok egyikével diszubsztituált fenilcsoportot és R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ennek kivitele során a reakciólépések ismételhetők olyan vegyületek előállítása céljából, ahol n értéke 4-ig terjedő egész szám. A karbonilcsoporl előnyösen védett alakban, például ketálformában van jelen. Más (V) képletű vegyületeket hasonló módon állítunk elő. Egy alkil-szulfinil-csoportot tartalmazó vegyületet például úgy készítünk, hogy a megfelelő alkil-tio-csoportot tartalmazó terméket oxidáljuk. Az oxidáció például hidrogén-peroxiddal vagy 3-klór-perbenzoesavval végezhető. Amennyiben a szükséges kiinduló anyagok készítését nem írjuk le, akkor ezek ismertek, vagy önmagukban ismert eljárásokkal, illetve az itt leírt vagy önmagukban ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
