190827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[4-/(4,4-dialkil-2,6- piperidindion-1-il)/-1-piperazinil]-piridinek előállítására
1 190 827 2 A kiindulási anyagok előállítása 1. példa 3-metil-3~propil-glutárimid a) 2,4-diciano-3-metil-3-propil-glutárimid 107,8 g (1,25 mól) 2-pentanon, 282,8 g (2,5 mól) ciánecetsav etilészter és 650 ml száraz etanol elegyét, amely körülbelül 45 g oldott ammóniagázt tartalmaz keverünk 48 óráig, miközben hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. A nyersterméket leszűrjük, forró vízben újra feloldjuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. Fehér szilárd anyag válik ki, amit leszűrünk. 218,7 g (80%) terméket kapunk, amelyben olvadáspontja, etanolból történő átkristályosítás után 204-205 °C. b) 3-Metil-3-propil-glutársav - 225 g (1,02 mól) a) pontban előállított glutárimidet részletekben hozzáadunk 480 ml cc. kénsavhoz. A kapott narancsszínű oldatot 12 órán át keverjük, majd lassan 420 ml vízzel hígítjuk. A széndioxidfejlődés azonnal megindul. A víz adagolása közben a keverék fokozatosan, túlzott habzás nélkül, visszafolyás melletti forrásig melegszik. A gázfejlődés 5 órán át történő visszafolyás melletti forralás után megszűnik, ekkor a reakcióelegyet 1 1 vízzel hígítjuk, nátriumkloriddal telitjük, majd háromszor 600 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot megszárítjuk (Na2S04 felett), leszűrjük és bepároljuk. Sárga megszilárduló szirupot kapunk, 88 g nyers dikarbonsav, amelynek olvadáspontja 90-92 °C. 70 g (0,37 mól) fenti nyers dikarbonsavat oldunk 110 ml ecetsavanhidridben és visszafolyás mellett forraljuk 4 órán keresztül. Az oldatot betöményítjük, sötét színű olajat kapunk, amelyet desztillációval tisztítunk. 53,2 g (84,5%) színtelen szirupot kapunk, forráspontja 111 °C/15,1 Pa. A szirup lOg-ját kis részletekben hozzáadjuk 120 ml cc. ammóniumhidroxidhoz. Miután a beadagolást befejeztük, az elegyet visszafolyás mellett 4 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése során sárga olaj válik ki, ami üvegessé szilárdul. Az üveges anyag izopropanolból történő átkristályosításával 8 g (80%) nyers terméket kapunk. Olvadáspont 110-112 °C [irodalmi olvadáspont 115-116 °C, lásd: N. S. Benica, C. O. Wilson, J. Am. Pharm. Assoc., 39, 451-454, (1950).] 2. példa N- ( 4-bróm-butil ) -3-metil-3-propil-glutárimid 25 g (0,15 mól) az 1. példában előállított 3-metil-3-propil-glutárimid, 33,5 g (0,15 mól) 1,4-dibrómbután és 40,6 g (0,29 mól) káliumkarbonát keverékét 250 ml acetonitrilben visszafolyás melletti forralás közben 16 óráig keverjük. A szervetlen szilárd anyagot leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, a kapott olajat ledesztilláljuk és így 42,5 g (95%) világos sárga olajat kapunk. Forráspont 165-190 °C/13,6 Pa. 3. példa 1-( 3-ciano-2-piridinil ) -piperazin 5,^ g (0,04 mól) 2-klór-3-ciano-piridint oldunk 80 ml etanolban, melegítés közben, majd 17,2 g (0,2 mól) piperazint adunk ehhez az oldathoz és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot víz és etiléter között megosztjuk. A vizes fázist meglűgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. A kapott szilárd maradékot Skellysolve B-ből átkristályosítjuk és így 3,2 g terméket kapunk. Olvadáspont 102-104 °C. Az (I) termék előállítása Az alábbi példákban, hacsak másképp nem jelezzük, a közölt olvadáspontok nem korrigáltak. A mágneses rezonancia adatok tetrametil-szilán (TMS) referenciaanyagra vonatkoztatva (ß) értékben vannak megadva ppm egységben kifejezve. A multiplicitás jelzésére széles szingulet (ss), szingulet (s), multiplett (m), dublett (d), triplett (t), kvartett (q) vagy kétszeres dublett (dd) jelölést alkalmazzuk. Az alkalmazott DMS0-d6 (deutero-dimetilszulfoxid), CDClj (deuterokloroform) rövidítések a szokásosan alkalmazottak. Az infravörös színkép (IR) adatai azokat az abszorpciós hullámszámokat (cm1) tartalmazzák, amelyek a funkciós csoportok meghatározása szempontjából jellemzőek. Az IR méréseket káliumbromid (KBr) pasztillában végeztük. Az elemanalízis adatai súlyszázalékbar vannak megadva. 4. példa 2-f 4-j4- (4-metil-2,6-dioxo-4-propil-1 -piperidinil ) - butil/-l-piperazinilJ-3-piridin-karbonitril 3,70 g (0,012 mól) N-(4-bróm-butil)-3-metil-3- propil-glutárimid, 2,29 g (0,012 mól) 2-(l-piperazinil)-3-piridin-karbonitril, 1,68 g (0,012 mól) káliumkarbonát és 0,90 g (0,006 mól) nátriumjodid keverékét körülbelül 125 ml acetonitrilben 12-18 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, vákuumban bepároljuk, majd a maradék olajat víz és kloroform között megosztjuk. A kloroformos fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat etiléterben feloldjuk és minimális mennyiségű acetonitrilt alkalmazva, tozilát sóvá alakítjuk. A tozilát só leszűrésével 3,0 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 146,5-149 °C. Elemanalízis a C23H33N502.2C7H803S képlet alapján, számított: C 58,79; H 6,54; N 9,27, mért: C 58,47; H 6,60; N 8,98. NMR (DMSO-d6): 0,86 (3, m); 0,94 (3, s); 1,25 (2, m); 1,56 (6, m); 2,30 (6, s); 2,53 (4, s); 3,19 (4, m); 3,60 (6, m); 4,27 [2, sd (13,0 Hz)]; 7,11 (3, m); 7,54 (2, m); 8,16 [1, dd (1,8, 7,5 Hz)]; 8,47 [1, dd (1,8, 4,7 Hz)]; 9,67 (1, ss); 11,0 (1, ss). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
