190824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoholok és félacetálok rezolválására
1 190 824 2 Az alkoholok rezolválási eljárását mutatja az A reakcióvázlat. E reakcióvázlat szerint (III) általános képletű optikailag aktív félacetált savas katalizátor jelenlétében reagáltatunk (IV) általános képletű racém alkohollal, az így kapott (I) általános képletű acetált kromatográfia vagy kristályosítás segítségével szétválasztjuk az (IA) és (IB) diasztereomerekre, s ez utóbbiak hidrolizisével jutunk a (IV) általános képletű racém alkohol (IVA) és (IVB) képletű enantiomerjeihez. Ugyanígy vázolható a (III) általános képletű vegyületek rezolválási eljárása. A találmány szerinti eljárás nem korlátozódik az előbbiekben kiemelt (III) vagy (IV) képletű vegyületek rezolválására, hanem 'teljes általánosságban alkalmazható, és lehetővé teszi igen nagy számú tennék rezolválását kitűnő hozamokkal, egyszerű reakció igénybevételével, enyhe reakciókörülmények mellett. A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük a következő példákkal, amelyek azonban nem korlátozó jellegűek. 1. példa ( 1 R,2R,5S ) -6,6-dimetil-2-f (S) -ciano- ( 3-fenoxifenil ) -metoxi ]-3-oxa-biciklof 3.1.0 ]hexán („A” termék) és ( lR,2R,5S)-6,6-dimetil-2- l (R)-ciano-( 3-fenoxi-fenil) -metoxiJ-3-oxabiciklo(3.1.0)hexán („B" termék) előállítása 410 mg (R,S)-a-ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol, 256 mg (lR,2S,5S)-6,6-dimetil-3-oxa-biciklo-[3.1.0]hexán-2-ol, 10 ml diklór-metán és 15 mg ptoloulszulfonsav elegyét 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzollal végezzük. így 461 mg (lR,2R,5S)-6,6-dimetil-2-[(RS)-ciano-(3- fenoxi-fenil)-metoxi]-3-oxa-biciklo[3.1 .Ojhexánt kapunk. ( 1R.2 R,5 S )-6,6-dime til-2-[( S)-ciano-( 3-fenoxifenil) -metoxi ]-3-oxa-biciklo[ 3.1.0 ] hexán („A” termék) elkülönítése A fentebbb kapott termékhez 2,5 ml izopropanolt, 0,2 ml vizet, 1 csepp trietil-amint és néhány kristálynyi, kromatográfiával kapott (S) terméket adunk, az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten, majd ezután 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, és a csapadékot elkülönítjük. így 105 mg (1R,2R,5S)-6,6-dimetil-2-[(S)-ciano-(3-fenoxi-fenil)-metoxi]-3- oxa-biciklo[3.1.0]hexánt kapunk, op. : 70 °C, [a]D = 78 ± 1,5° (c = 1%, benzol). Cirkuláris dikroizmus: maximum 263 nm-nél, Ae = +0,10, maximum 275 nm-nél, Ae = -0,19, maximum 287 nm-nél, Ae = + 10. NMR színkép (CDC13): az 1 ppm-nél jelentkező csúcs az azonos szénatomhoz kapcsolódó (geminális) metilcsoportok hidrogénjeinek tulajdonítható; az 1,42-1,67 ppm-nél jelentkező csúcsok a ciklopropán-hidrogéneknek tulajdoníthatók; a 3,7-4,7 ppm-nél jelentkező csúcsok a laktolgyűrű 4a-helyzetű hidrogénjének tulajdoníthatok; a 4,1-4,2 ppm-nél jelentkező csúcsok a laktolgyűrű 4ß-helyzetű hidrogénjének tulajdoníthatók; a 4,9-5,3 ppm-nél jelentkező csúcsok a laktolgyűrű 2-helyzetű hidrogénjének és azon hidrogénnek tulajdoníthatók, mely a cianocsoportot viselő szénatomhoz kapcsolódik; a 6,8-7,5 ppm-nél jelentkező csúcsok az aromás gyűrűk hidrogénjeinek tulajdoníthatók. ( IR,2R,5S)-6,6-dimetil-2-[(R)-ciano-(3-fenoxifenil) -metoxi ]-3-oxa-biciklo[ 3.1.0 ] hexán elkülönítése A példa bevezető részében izolált terméket szilikagélen kromatografálva, és az eluálást benzollal végezve kapjuk a „B” terméket, melynek jellemzői a következők : Cirkuláris dikroizmus (dioxán): maximum 235 nm körül, Ae = +3, maximum 277 nm-nél Ae = -0,1, maximum 285 nm-nél Ae = —0,2. NMR színkép (CDC13): az; 1,04 ppm-nél jelentkező csúcs az azonos szénatomhoz kapcsolódó metilcsoportok hidrogénjeinek tulajdonítható; az 1,48-1,7 ppm-nél jelentkező csúcsok az izopropilhidrogéneknek tulajdoníthatók; a 3,9—4,1 ppm-nél jelentkező csúcsok a félacetálgyűrű 4-helyzetű hidrogénjeinek tulajdoníthatók; az 5,2-5,5 ppm-nél jelentkező csúcsok a félacetálgyűrű 2-helyzetű hidrogénjének és azon hidrogénnek tulajdoníthatók, mely a cianocsoportot viselő szénatomhoz kapcsolódik; a 6,8-8,1 ppm-nél jelen tkező csúcsok az aromás hidrogéneknek tulajdoníthatók. A kiinduló anyagként használt (lR,2S,5S)-6,6- dimetil-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexán-2-ol előállítását a következőként végezzük. A) lépés: ( 1R.SS) -6,6-dimetil-3-oxa-biciklo[ 3.1.0 Jhexán-2- on előállítása 170,6 g (1 R,5S)-6,6-dimetiI-(4R)-hidroxi-3-oxabiciklo[3.1.0]hexán-2-on és 800 mg víz keverékéhez 0 °C hőmérsékleten lasanként 127,2 g nátriumkarbonát és 400 ml víz oldatát adagoljuk, az elegyet 15 percen át 0 °C-on keverjük, majd apró részletekben 45,4 g nátrium-bór- hidridet adagolunk hozzá. Ezután 4 órán át 0 °C-on keverjük, majd 2 n vizes sósavoldattal a pH-értékét 2-re állítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, 12 órán át állni hagyjuk, utána diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. így 130,2 g hozammal nyerjük az A) lépés cím szerinti termékét, [a]D = -92° (c = 1%, etanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
