190796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-dihidrotiazolil-3-kinolin-karboxamid származékok előállítására
1 190 796 2 A találmány tárgya eljárás új N-dihidrotiazolil- 3-kinolin-karboxamidok előállítására. A 2 340 735. számú francia szabadalmi leírás nagyszámú N-szubsztituált 4-hidroxi-kinolin-3- karboxamid-származékot ír le, ahol a kinolingyűrű az 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben lehet különböző szubsztituensekkel helyettesítve. Ezenfelül a karboxamidcsoporton különböző heterociklusos gyűrűk lehetnek, így például tiazolil és 4,5-dihidrotiazolilcsoport. Ebben a szabadalmi leírásban az egyetlen vegyüld, amelyet speciálisan megjelölnek, az amidcsoporton 4,5-dihidrotiazolil-gyökkel szubsztituált nitrogénatomot tartalmaz és a vegyüld a kinolingyürü 8-helyzetében trifluormetilcsoportot hordoz. Ez a származék analgetikus hatású, de nem rendelkezik szorongásfeloldó hatással. A kutatást folytatva azt találtuk, hogy a 4-hidro.xikínoIin-3-karboxamid azon származékai, amelyekben az amidcsoport 4,5-dihidrotiazolil-származékkal van helyettesítve és a kinolin-gyűrű helyettesítetlen vagy a 6- vagy 7-helyzetben szubsztituált és amely származékokat a francia szabadalmi leírás sem nem írt le, sem nem javasolt, nem rendelkeznek analgetikus tulajdonságokkal, azonban kifejezett szorongásoldö tulajdonságokat mutatnak. Ezeket a származékokat a benzodiazepin receptorok iránti erős affinitás jellemzi. A találmány tehát N-dihidrotiazolil-3-kinolinkarboxamid új származékok és ezek ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik. Az új származékokat az (I) általános képlet jellemzi, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Ri a 6- vagy 7-helyzetben hidrogén vagy halogénatomot jelent, továbbá jelenthet a 6- vagy 7- helyzetben egyenes láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, elágazó láncú 3-5 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy metiltio-, vagy trifluormetilcsoportot. Az (I) általános képletben, ha R jelentése alkilcsoport, akkor az propil- vagy izopropilcsoport, továbbá előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet. Ha R, jelentése egyenesláncú alkilcsoport, akkor ez előnyösen metil-, etil- vagy n-propilcsoport lehet, ha R! jelentése halogénatom, akkor előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet, ha Rj jelentése elágazó láncú alkilcsoport, akkor ez előnyösen izopropil- vagy izobutilcsoportot jelent, és ha R, jelentése alkoxicsoport, akkor előnyösen metoxi-, etoxi- vagy n-propoxicsoportról van szó. Az ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sókra példaképpen megemlíthetők a sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, benzoesavval, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsawal, aszparaginsawal, alkánszulfonsavakkal, pl. metán- vagy etánszulfonsavval, arilszulfonsavval, például benzol- vagy p-toluolszulfonsavval és arilkarbonsavakkal képezett sók. A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek vagy ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóik közül különösen azokat említjük meg, amelyeknél az (I) képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R jelentése hidrogén vagy klóratom vagy metoxicsoport, vagy Rj a 6-helyzetben fluoratomot, metil-, etil-, izopropil-, metiltio- vagy trifluormetilcsoportot jelent. Utóbbiak közül különösen azokat az (I) általános képletü származékokat említjük, amelyeknél R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen az N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-4-hidroxi-3- kinolin-karboxamid, N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-6- etil-4-hidroxi-3-kinolin-karboxamid, N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-6-klór-4-hidroxi-3-kinolin-karboxamid és N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-4-hidroxi-2-metil-3-kinolin-karboxamid, valamint ezek ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sói. Az (I) általános képletü vegyületeket és sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R, jelentése a fenti, X jelentése klór- vagy brómatom, vagy hidroxi vagy alkoxicsoport, amely 1-5 szénatomot tartalmaz - 2-aminó-tiazolinnal reagáltatunk és így (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelyet kívánt esetben izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk. A (II) általános képletü acilklorid- vagy -bromid reakcióját a 2-aminotiazolinnal inert szerves oldószerben vagy szuszpenzióban hajthatjuk végre, például rövidszénláncú alifás ketonban, dioxánban, dimetilformamidban, benzolban, toluolban vagy alkilhalogenidben. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, például alkálihidroxidok, például káliumhidroxid, alkálikarbonátok, például káliumkarbonát, alkáli hidrogénkarbonátok, például nátrium- vagy káliumkarbonát, alkáli alkoholátok, például nátriumetilát vagy előnyösen tercier aminok, például trialkilamin vagy piridin jelenlétében. A (II) általános képletü savat és a 2-aminotiazolint előnyösen diciklohexil-karbodiimid vagy dimetilformamid jelenlétében reagál tatjuk. Kiindulási anyagként előnyösen (II) általános képletü alkilésztert, előnyösen az etilésztert használjuk. A reakciót visszafolyató hűtő alatt végezzük a fent említett oldószerek forráspontján 50-150 "C-ig terjedő hőmérsékleten, például a viszszafolyatást 12-48 óráig végezzük. A reakciót előnyösen kondenzálószer, például alkilezett alumíniumszármazék, például trimetilalumínium, különösen triizobutilalumínium jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen alkálihidridek, például nátriumhidridek nyomnyi mennyiségének jelenlétében végezzük. A (II) általános képletü kiindulási anyagok ismertek, vagy a 2 340 735 számú francia szabadalmi leírás szerint állíthatjuk azokat elő. Az új (I) általános képletü N-dihidrotiazolil-3- kinolin-karboxamid .származékok bázikus természetűek, savaddíciós sóikat előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületeket sztöchiometrikus mennyiségben ásványi vagy szerves savval reagáltatok, a sókat a megfelelő bázisok izolálása nélkül állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított új származékok igen érdekes farmakológiai tulajdon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
