190779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav származékok előállítására
1 2 , 190 779 1,1 g fent kapott 7-(l-piperazinil)-kinolin-észter 6,5 ml ecetsavval készült oldatához 0,4 g ecetsavanhidridet adunk és az elegyet 1 óra hosszat 80 °C-on keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és bepárolva 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6,8-difluor-1,4-dihidro-1 -(2-hidroxi-etil)-4-oxo-kinolin-3- karbonsav-etil-észtert kapunk. Fenti 1,0 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-kinolinészter, 0,27 g piridin és 30 ml kloroform jéggel hűtött oldatához hozzácsepegtetjük 3,2 g tionilklorid 13 ml kloroformmal készült oldatát. A reakcióelegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vizes kálium-karbonát oldattal kissé meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alumíniumoxidon kloroformmal kromatografálva 7-(4-acetil- 1 -piperazinil)-1 -(2-klór-etil)-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk. 10. példa 1 -Etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7- ( 4-hidroxi-I-pipe-ridinil)-4-oxo~kinolm-3-karbonsav-ezüstsó 5 235 mg 1-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(4-hidro-xi-l-piperidinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 26,7 mg nátrium-hidroxid 3 ml vízzel készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 113 mg ezüst-nitrátnak 2 ml vízzel készült oldatát. A kivált csapadékot 0 kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítás után 284 g cím szerinti ezüstsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 181-184 °C. “ Baktériumellenes hatás A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek baktériumellenes hatását Gram-pozitív és 2_ Gram-negatív baktériumokon a szokásos, agaron u végzett sorozathígításos módszerrel határoztuk meg. [Chemotherapy, 22, 1126 (1974)]. Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük. Baktériumellenes hatás Mikroorganizmus 1. 2. Legkisebb gátlási koncentráció (pg/ml) Példa száma 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Bacillus subtilus PCI 219 0.10 0.10 0.10 <0.05 SO.05 <0.05 £0.05 0.10 £0.05 Staphylococcus aureus 209 p 0.78 0.78 0.78 0.20 0.20 0.10 0.20 0.39 0.20 S. aureus Terajima 0.78 0.78 0.78 0.20 0.39 0.10 0.39 0.39 0.39 S. epidermidis IID 866 0.78 0.78 0.78 0.39 0.78 0.20 0.39 0.39 0.39 Escherichia coli NIHJ JC-2 ^0.05 0.10 <0.05 0.20 0.39 0.20 0.20 <0.05 0.78 E. coli ATCC 10536 0.10 0.39 0.20 0.20 0.78 0.20 0.39 0.20 0.78 Proteus vulgaris 3167 <0.05 0.20 0.10 ^0.05 0.10 <0.05 ^0.05 0.10 0.10 P. mirabilis IID 994 ‘ <0.05 0.39 0.20 0.39 0.10 0.20 0.39 0.39 P. morganii IID 602 0.10 0.78 0.78 0.78 1.56 0.39 0.78 1.56 1.56 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 o ö VII <0.05 è'0.05 <0.05 0.10 <0.05 <0.05 <0.05 0.10 Enterobacter cloacae IID 977 0.10 1.56 0.39 1.56 6.25 1.56 1.56 3.13 3.13 Citrobacter freundii IID 976 ^0.05 0.78 0.39 0.78 1.56 0.39 0.78 0.39 1.56 Serratia marcescens IID 618 0.10 1.56 0.78 1.56 3.13 1.56 1.56 0.78 3.13 Shigella sonnei IID 969 <0.05 0.20 0.10 0.20 0.78 0.20 0.20 0.10 0.39 Salmonella enteritidis IID 604 0.10 1.56 0.78 1.56 6.25 1.56 1.56 0.78 1.56 Yersinia enterocolitica IID 981 0.10 0.78 0.39 0.78 1.56 0.39 0.39 0.78 1.56 Pseudomonas aeruginosa V-l 3.13 12.5 12.5 6.25 .25 6.25 1 12.5 12.5 3.13 P. aeruginosa IFO 12689 3.13 25 12.5 12.5 25 6.25 12.5 25 25 Acinetobacter anitratus IID 876 0.39 0.78 1.56 1.56 1.56 0.39 1.56 0.78 1.56 Alcaligenes faecalis 0104002 0.78 3.13 1.56 1.56 3.13 0.39 1.56 6.25 3.13 A találmány szerint előállított vegyületek baktériumellenes hatását összehasonlítottuk a 179 214. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek baktériumellenes hatásával. A vizsgált ismert vegyületek a következők voltak: A 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-1 - vinil-kinolin-3-karbonsav és B 6-fluor-1,4-dihidro-1 -(2-fluor-etil)-4-oxo-7-(4- metil-l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav. A találmány szerint előállított vegyületek közül az összehasonlító vizsgálatokat az I és IX vegyületekkel végeztük. Egereket intraperitoneálisan E. coli ML 4707 tenyészet szuszpenziójával fertőztünk. A vizsgálandó vegyületeket 1 órával a fertőzés után perorálisan adtuk be. Az alkalmazott adag és a túlélt állatok számának összehasonlításával meghatároztuk az 50%-os hatásos adagot (EDJ0), 55 amelynek hatására az állatok 50%-a túléli a fertőzést. Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük. Vegyület ED50 (mg/kg) Hatékonysági arány A 3,0 1,0 IX 1,5 2,0 B 1,9 1,0 I 0,74 2,6 4
