190779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav származékok előállítására
1 190 779 2 A találmány tárgya eljárás jelentős baktériumellenes hatású új kinolin-karbonsav-származékok előállítására. Bizonyos baktériumellenes szerek, például a nalidixsav, piromidsav és pipemidsav rendkívül hatásosaknak bizonyultak Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések gyógyításában, de ezeknek a szereknek az a komoly hátrányuk, hogy gyenge hatásuk van a Gram-pozitív baktériumok többségére és Pseudomonas aeruginosa-ra. A találmány célkitűzése új, hatásos baktériumellenes szerek kidolgozása. A találmány szerint előállitott vegyületek különösen értékesek, mivel jelentős baktériumellenes hatásuk van Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokra, beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t. A találmány többek között a következő vegyületek előállítására vonatkozik: 6.8- difluor-l-(2-fluor-eti!)-l,4-dihidro-7-(4-metil-lpiperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (I), 7-(4-allil-1 -piperazinil)-1 -etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (II), !-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (III), 1-etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(4-hidroxi-1-piperidinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (IV), l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-hidroxi-l-piperidinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (V), 1 -etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -pirrolidinil)-kinolin-3-karbonsav (VI), I-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(4-morfoIinil)-4- oxo-kinolin-3-karbonsav (VII), 1 -etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-[4-(dimetiI-amino)-1- piperidinil]-4-oxo-kino!in-3-karbonsav (VIII), 6.8- difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(I-piperazinil)-lvinil-kinolin-3-karbonsav (IX), valamint hidrátjaik és gyógyászatilag elfogadható sóik. A találmány szerint a vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő. A XVII általános képlettel - a képletben R1 etilvagy 1-fluor-etil-csoport és R2 4-metil-l-piperazinil-, 3-hidroxi-l-piperidinil-, 1-pirrolidinil-, 4-morfolinil-, 4-(dimetil-amino)-l-piperidinil- vagy 4- hidroxi-l-piperidinil-csoport azzal a megszorítással, hogy ha R2 4-metil-l-piperazinil-csoport, R1 2- fluor-etil-csoport - összefoglalható I, IV-VIII vegyületeket, valamint hidrátjaikat és gyógyászatilag elfogadható sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy XVI általános képletű vegyületet - a képletben R1 a fenti jelentésű és X fluoratom - N-metil-piperazinnal, 3- hidroxi-piperidinnel, pirrolidinnel, morfolinnal, 4- (dimetil-amino)-piperidinnel vagy 4-hidroxipiperidinnel közömbös oldószerben, például vízben, alkoholban, piridinben, píkolínban, N,N- dimetil-formamidban, dímetíl-szulfoxidban, vagy oldószer nélkül 60 és 180 °C között reagáltatunk. A XIX általános képlettel - ebben a képletben R3 allil- vagy 2-hidroxi-etilcsoportot jelent - összefoglalható II-III vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a XVIII képletű l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsavat vagy sóját allil-halogeniddel vagy 2-hidroxi-etil-halogeniddel reagáltatjuk. A reakció néhány óra alatt lejátszódik szobahőmérséklet és 150 °C között való melegítés? sei közömbös oldószer, például víz, alkohol, piridin, pikolin, N,N-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid stb. jelenlétében vagy oldószer nélkül dehidrohalogénező szerként bázist, például alkálifémhidroxidot, alkálifém-karbonátot vagy valamilyen amint használva. A IX vegyületet 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-(2- klór-etil)-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinoIin-3- karbonsav-etil-észternek lúgos kezelésével kapjuk. A savak sóit, például nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, aluminium-, cérium-, króm-, kobalt-, réz-, vas-, ezüst-, cinksót, szerves bázisokkal alkotott sókat vagy savakkal alkotott sókat, például hidrokloridot, szulfátot, foszfátot, acetátot, laktátot és metán-szulfonátot stb. ismert módszerekkel állítjuk elő. A következő példákban részletesen ismertetjük a találmány szerinti vegyületek előállitását. 1. példa 6,8-Diftuor-l-(2-fluor-etil)-l ,4~dihidro-7-(4~metil~ 1 -piper azinil) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid 0,34 g 1-metil-piperazin és 3 ml piridin elegyét hozzáadjuk 0,12 g 6,7,8-trifluor-l-(2-fluor-etil)-l,4- dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz és 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és lehűlése után a maradékot vizes sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot vízből átkristályosítva 0,08 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja bomlás közben 269-271 °C. 2. példa 7-(4-A Ilii- 1-piperazinil )-l-etil-6,8-difluor~l,4- dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsa\ 0,18 g l-eti]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(lpiperazinil)-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid, 0,12 g trietil-amin, 0,09 g allil-bromid és 3 ml dimetilformamid elegyét 3 óra hosszat 90 °C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot feloldjuk 2n nátrium-hidroxid oldatban. A lúgus oldatot vizes ecetsavval 7 pH-értékre semlegesítjük és diklór-metánna! extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dimetilformamid és etanol elegyéböl átkristályosítva 0,055 g cím szerinti vegyületet (% HzO) kapunk ; olvadáspontja bomlás közben 227-230 'C. 3. példa I-Etil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-7-[ 4-(2-hidroxietil)-I-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 0,3 g l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(lpiperazinil)-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid, 0,2 g trietil-amin, 0,15 g 2-bróm-etanol és 5 ml dimetilformamid elegyét 3 óra hosszat 90 °C-on keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
