190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 190 774 2 oldatból finom sárga csapadék válik ki. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben 5 óráig melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 400 ml 10%-os sósav-oldatra öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat, amelyek az 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)pentánsav-etilésztert tartalmazza, kétszer 150 ml éterrel mossuk és háromszor 150 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat tömény, jéghideg sósav-oldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, leszívatjuk, majd petroléter-etanol eleggyel (6 : 1, 60 ml) a színező anyagot gyorsan kimossuk. A nyers terméket exszikkátorban foszfor-pentoxiddal szárítva, barnás színű szilárd anyagot kapunk, melyet etilacetátban feloldunk. Az oldathoz 10 g semleges alumínium-oxidot és 5 g csontszenet adunk, és az elegyet fél óráig élénken keverjük, majd leszűrjük. Halványsárga színű oldatot kapunk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsavat kapunk, melynek olvadáspontja 98-99 °C, etilacetát-petroléter elegyéből átkristályosítva. Kitermelés: 15 g (66%) 5. példa 5-(2-formil-3-hidroxi~fenoxi) -pentánsav előállítása 2.0 g (0,0070 mól) 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)pentánsav-etilésztert, melyet a 4. példa szerint állítottunk elő, 2,0'6 g (0,014 mól) nátrium-tiokrezolátot, 2,48 ml hexametií-foszfor-amidot és 10 ml benzolt helyezünk egy gömblombikba és az elegyet 18 óráig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Az 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsavetilésztert tartalmazó elegyet ezután lehűtjük, és 20 ml 2n nátriumhidroxid-oldatra öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, 20 ml éterrel hígítjuk, majd kétszer 20 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat összegyűjtjük és kétszer 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist elöntjük, a vizes fázist pedig tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és exszikkátorban foszfor-pentoxiddal szárítjuk. 5-(2-formiI-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsavat kapunk, melynek olvadáspontja 98-99 °C etil-acetát-petroléter elegyéből történt átkristályosítás után. Kitermelés: 1,5 g (92%) 6. példa 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav előállítása A. lépés 5-(2-formil-3-hidroxi-4-metoxikarbonil-fenoxi-pentánsav-etilészter előállítása 10.0 g (0,051 mól) 2,4-dihidroxi-3-formiI-benzoesav-metilésztert adunk 100 ml dimetilformamidhoz, majd az elegyhez 1,344 g (0,056 mól) nátriumhidroxidot adunk részletekben. Az elegy felmelegszik és pezsgés indul meg. Amikor a hozzáadást befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 óráig keverjük. Az oldathoz ezután 0,765 g nátriumjodidot, 11,7 g (0,056 mól) 5-bróm-valeriánsavetilésztert és további 20 ml dimetilformamidot adunk. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük és 5 napig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük, 200 ml vízre öntjük, tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és kétszer 75 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 75 ml vízzel, 50 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 6,92 g 5-(2- fonjiil-3-hidroxi-4-metoxi-karbonil-fenoxi)pentánsav-etilésztert kapunk, sárga olaj formájában. Kitermelés 42%. A kapott terméket oszlopkromatográfiával tisztítva halványsárga szilárd anyagot kapunk. 3. lépés 5-(2-formil-3-hidroxi-4-karboxi-fenoxi)- pentánsav előállítása 0,5 g (0,0015 mól) 5-(2-formil-3-hidroxi-4-karboxi-fenoxi)-pentánsav-etilésztert adunk 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Ezután megsavanyítjuk tömény sósav-oldattal, és a kapott csapadékot leszűrjük, szívással szárítjuk és kevés etanollal kimossuk. Ezután exszikkátorban foszforpentoxiddal szárítjuk. 0,38 g 5-(2-formil-3-hidroxi-4-karboxi-fenoxi)-pentánsavat kapunk, melynek olvadáspontja 165-166 °C. Kitermelés 90%. C. lépés 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav előállítása 0,2 g (0,0007 mól) 5-(2-formil-3-hidroxi-4-karboxi-fenoxi)-pentánsavat, 0,1 g savanyú alumíniumoxidot, 10 ml vizet és 3 ml dioxánt 4 óráig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. Az elegyet ezután lehűtjük, nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, majd leszűrjük. A szűrletet tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk, a kapott csapadékot leszűrjük, kevés vízzel mossuk, majd exszikkátorban foszforpentoxiddal szárítjuk. A cím szerinti vegyületet halványsárga, szilárd anyag formájában kapjuk meg. A termék azonos a 4. példa szerinti vegyülettel. Vékonyréteg-kromatográfia szerint az anyag homogén. Kitermelés: 0,04 g (23%). 7. példa 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi) -pentánsav előállítása A 6. példa szerint előállított 5-(2-formil-3-hidroxi-4-karboxi-fenoxi)-pentánsavból 0,2 g-ot (0,0007 mól), 0,05 g rezet és 5 ml kinolint összekeverünk és az elegyet 210 °C-on fél óráig melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és leszűrjük. 20 ml étert adunk hozzá és a szerves fázist háromszor 20 ml 2n sósav-oldattal, majd 20 ml vízzel és 20 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Halványsárga olaj formájában 5-(2- formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsavat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Vékonyrétegkromatográfiával az anyag homogénnak bizonyult (szilikagél lemezek; kloroform-metanol 10 : 1 arányú elegyével). Kitermelés: 0,1 g (57%) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
