190750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav rezinátjainak előállítására
1 190 750 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű rezinát előállítására, a képletben Am(+) jelentése valamely, kationos alakban jelenlevő, erősen bázikus, sztirol-divinil-benzol-kopolimer, amely m + n összegének megfelelő kvaterner ammóniumcsoportot, és főszerkezeti elemként valamely (III) általános képletű csoportot tartalmaz. jelentése valamely (IV) általános képletű aniontól eltérő savanion, és m, valamint n jelentése a kopolxmer teljes ionkapacitása; a kopolimer molekulasúlya 107 és 109 közötti. Az (I) általános képletű rezinát alapját képező o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav (Dichlofenac), valamint különösen ennek nátriumsója, úgyszintén ezek gyulladásgátló és analgetikus hatása ismertek. A nátriumsót például nem—szteroid gyulladásgátlóként gyulladásos folyamatok kezelésére használják. A megfelelő készítményeket túlnyomórészt orálisan, továbbá rektálisan, helyileg vagy parenterálisan adagolják. Ezek a készítmények azonban jelenleg különböző okokból nem teljesen kielégítőek. így orális adagolás esetén — mindenekelőtt a gasztro-intesztinális rendszer felső részében mutatkozó — mellékhatások lehetségesek. A nátriumsónak a száj nyálkahártyájára és a nyelvre helyi érzéstelenítő hatása is van, és keserű ízű. E készítmények hatásának időtartama is korlátozott. Ezen túlmenően a hatóanyag gyomorban felszabaduló komponense, nevezetesen a karbonsav, csak kevéssé oldódik vízben, ami a gyomor tartalmától függően többé-kevésbé lassú és szabálytalan reszorpcióra vezet. A gyakorlatban eddig használt nátrium-o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-acetát említett és további ismert hátrányai az új. I általános képletű rezinát alkalmazásával elkerülhetők vagy legalábbis jelentősen csökkenthetők. így a találmány szerinti rezinát orálisan könnyebben adagolható, mert a nátriumsóval összehasonlítva gyakorlatilag íztelen. Az ízsemlegesítés a szájban akkor a legjobb, ha a hatóanyag és az ioncserélő gyanta sztöchiometrikus aránya kb. 1:2. A hatóanyag felszabadítás azonban 1:1 aránynál a legelőnyösebb. Az új, (I) általános képletű rezinát számos megkívánt farmakológiai tulajdonsága legalábbis olyan jó a hatóerő szempontjából, mint az ismert nátriumsóé, az előbb, specifikus előnyei miatt azonban orális és rektális adagolásra sokkal alkalmasabb. így a rezinátból szabaddá tett hatóanyag főként a béltraktus alkalikus közegében reszorbeálódik, ahol a hatóanyag a rezinátból nem vízben nehezen oldódó sav, hanem könnyen oldódó sók alakjában szabadul fel. A hatóanyag eddig ismert adagolási módjával összehasonlítva meglepetésszerűen egy igen kívánatos ún. ,,quick-slow release” hatás is adódik, vagyis először egy nagy mennyiségű hatóanyag leadás következik be, majd ezt egy lassú és fokozatosan csökkenő hatóanyag leadás követi. Ezen túlmenően a hatóanyag felszabadulás a találmány szerinti rezinátból meglepetésszerűen gyakorlatilag független a gasztrolintesztinális traktus ionkoncentrációjától vagyis a rendszer tartalmától, ami napszaktól és táplálkozási szokásoktól függően különböző lehet. A hatóanyag előnyös leadási karakterisztikája az ábrán látható. A hatóanyag-leadás sebessége a gyanta szemcseméretének megválasztásával is befolyásolható; minél nagyobbak a szemcsék, annál kisebb a hatóanyag leadási sebessége. Az előnyös szemcseméret 20 és 200 fim, különösen 40 és 100 fim közötti, a térhálóssági fok előnyösen 2 és 8%, különösen 2 és 4% közötti. Kolesztiramin gyantaként előnyösen USP minőséget használunk. Az (I) általános képletű rezinát ennek megfelelően előnyösen használható orálisan vagy rektálisan adagolt gyulladásgáltóként, valamint fájdalomcsillapítóként. Az (I) általános képletű új rezinátot önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, például úgy, hogy a (II) képletű o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsavat vagy ennek valamely sóját előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségű [Am(0)] [OH(ö)]m+„ általános képletű gyantával vagy ennek savval, előnyösen ásványi savval képezett sójával reagáltatjuk. Az eljárás kivitelezésére alkalmas anioncserélő gyanták különösen a kolesztiraminok, így például a Diamond Shamrock cég Duolite A 101 D, A 101 D/U, A 102 D, A 113, A 116, 143 A 161, A 162 és ES 132 típusai vagy a Rohm és Haas cég Amberlite XE 268 P típusa, melyeknek polimerizációfoka körülbelül 108. Az eljárás kivitelezésére felhasználható (II) képletű sav sói különösen olyan bázisokkal képezett sók, mely bázisok a reakcióelegyből eltávolíthatók, például a gyantában lévő aminocsoportnál gyengébb bázisok vagy az o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsavval könnyebben oldódó sókat, pl. szervetlen sókat, mint pl. alkálifémsókat képező bázisok. A találmány kiterjed a kiviteli példákban leírt gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is. (I) általános képletű rezinátot tartalmazó gyógyszerkészítmények enterálisan, orálisan vagy rektálisan adagolhatok. E gyógyszerkészítmények előnyösen enterális. például dózisegységekben kiszerelt orális vagy rektális adagolásra szánt készítmények, mint drazsék, tabletták, kapszulák, szirupok, cseppek, kúpok vagy rektális kapszulák. A készítményeket önmagában ismert módon, pl. konvencionális keverési-, granuláló, drazsírozó, oldat készítő vagy liofilizáló eljárással állítjuk elő. így orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények oly módon állíthatók elő, hogy a hatóanyag-komplexumot szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, a kapott elegyet adott esetben granuláljuk, és az elegyet ill. granulátumot kívánt esetben alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsékká dolgozzuk fel. Alkalmas hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, mint cukrok, pl. laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, pl. trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, mint keményítőcsiriz, pl. kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőcsiriz, zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben oszlatószerek, mint a fent nevezett keményítők, továbbá karboximetilkeményítő, térhálósított polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy annak sója, mint a nátriumalginát. A segédanyagok elsősorban folyást szabályozó szerek vagy kenőanyagok, pl. kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, mint magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazséanyagokat alkalmas bevonattal látjuk el, erre a célra adott esetben arabgumit, talkumot, polivínilpirrolidont, polietilénglikol t és/vagy titán-díoxidot tartalmazó koncentrált cukoroltíatok alkalmasak. A tabletta- vagy drazsébevonatokhoz pl. a különböző hatóanyagdózisok jelzése céljából színezékeket vagy pigmenteket adhatunk. További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a kemény zselatinkapszulák, valamint a lágy, zselatinból és valamely lágyítószerből, mint glicerinből vagy szorbitolból álló zárt kapszulák. A kapszulák a hatóanyag-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
