190746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6alfa-metil-kortikoidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 190 746 reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztításnak vetjük alá. Ilyen módon 3,2 g 17a-benzoiloxi-21-klór-6a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20- -dionhoz jutunk. c) A 3. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon I, 0 g 17a-benzoiloxi-21-klór-6a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. A kitermelés így 920 mg 17a-benzoiloxi-9a,21-dik]ór-ll/3-hidroxi-6a-inetil-l,4-pregnadién-3,20-dion, a vegyület olvadáspontja: 230—232 °C. 9. példa a) 80 ml dietilglikol-dimetiléterben oldott 6,5 g 21- -acetoxi-17a-hidroxi-6a-l ,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dionhoz hozzáadunk 20,0 g 4-dimetilamino-piridint és 20,0 ml pivalinsavanhidridet, majd a reakcióelegyet 5 órán át 80 °C hőmérsékletű fürdőn történő melegítés közben keverjük. Ezután az elegyet jeges vízre öntjük és a szokásos módon feldolgozzuk. A nyers terméket 750 g szilikagélen tisztítjuk, amihoz fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó (gradiens: 0—8% aceton) metiléndiklorid — aceton — elegyet használunk. Ilyen módon 4,6 g 21-acetoxi6a-metil-17a-trimetilacetoxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 238-240 °C. b) 2,0 g 21-acetoxi-6a-metil-17a-trimetilacetoxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont) a 3. példa b) pontja szerint N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket kromatograföljuk. A kitermelés ilyen módon 1,56 g 21-acetoxi-9a-kl0r-llß-hidroxi-6a-metil-17a-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién-3,20- -dion, melynek olvadáspontja: 264—265 °C. 10. példa a) 1,8 g trisz-trifenil-foszfin-ródium(I)-kloridot 50 ml metanol és 150 ml tetrahidrofurán elegyében 1 órán át előhidrálunk. Ezután hozzáadunk 2,0 g 21-acetoxi-6a-metil-17a-trimetilacetoxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20- -diont és az elegyet 5,5 órán át továbbhidráljuk. Ezt követően az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 300 g szilikagélçn tisztítjuk, az eluálást fokozatosan növekedő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó (gradiens: 0—50% etil-acetát) hexán — etil-acetát — eleggyel végezzük. Ilyen módon 1,5 g 21-acetoxi-6a-metil-17o-trimetilacetoxi-4,9(ll)-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 162—163 °C. b) 1,3 g 21-acetoxi-6a-metil-17a-trimetilacetoxi-4,9(ll)-pregnadién-3,20-diont a 3. példa b) pontja szerint reagáltatunk, a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. A kitermelés ilyen módon 560 mg 21- -acetoxi-9a-klór-ll/3-hidroxi-6a-metil-17a-triemtilacetoxi-4-pregnén-3,20-dion, melynek olvadáspontja: 235-237 °C. II. példa 0,35 g 9a-klór-ll/3,21-dihidroxi-6a-metil-17a-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont 4 ml piridinben oldunk, az oldatot 0,5 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és 1 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Az elegyet a 3. példa szerinti eljárással dolgozzuk fel. 0,27 g 21- -acetoxi-ll|S-hidroxi-6a-metil-17a-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 232-233 °C. 5,0 g 9a-klór-ll/?,17a,21-trihidroxi-6a-metil-l,4-pregradién-3,20-diont reagáltatunk az 1. példa szerinti eljárással ortoecetsav-tributilészterrel, és nyers termékként 5 a,‘7 g 17a-butiriloxi-9a-klór-ll/3,21-dihidroxi-16a-metil-!,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. A kapott terméket a 11. példa szerinti eljárással ecetsavanhidriddel reagáltatjak és 2,6 g 21-acetoxi-17a-butiriloxi-9a-klór-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáshő pontja 227—229 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 6a-metil-kortikoidok h5 előállítására — ebben a képletben-----egyszeres kötést vagy kettős kötést jelent, F jelentése benzoiloxicsoport- vagy legfeljebb 7 szénatomos alkanoiloxicsoport, X jelentése klóratom, hidroxilcsoport vagy leg-20 feljebb 7 szén„.omos alkanoiloxicsoport, azzal jellemezve, hogy a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol 25____egyszeres kötést vagy kettős kötést jelent, F jelentése benzoiloxicsoport vagy legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó alkanoiloxicsoport és X’ klóramtomot, vagy legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó alkanoiloxicsoportot képvisel, 30 valamely (IV) általános képletű 6a-metil-kortikoid, ahol a____jelölés, X’ és R jelentése a fentiekben megadott, A5 ( 11’-helyzetű kettős kötésére hipoklórossavat addícionáltatunk, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe 35 tartozó (Ib) általános képletű 6a-metil-kortikoidok előállítására, ahol ____egyszeres kötést vagy kettős kötést jelent, R' jelentése legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport, és 40 Y> ” hidroxilcsoportot, illetve klóratomot képvisel, valamely (V) általános képletű 6a-metil-kortikoidban, ahol a ____jelölés és R’ jelentése a fentiekben megadott, míg R” valamely 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, jelenlevő ortoészter-csoportot hidrolízissel, il- 45 le tve trimetil-klór-szilánnal végzett reakcióval felhasítjuk é: kívánt esetben egy b) eljárással kapott olyan (Ib) általános képletű vegyületet — ahol X” jelentése hidroxilcsoport, _— jelentése egyszeres vagy kettős kötés és 50 R jelentése legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoport — a 21-helyzetben észterezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 17a-acetoxi-9a-Hór-ll|3,21-dihidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-55 -bion előállítására, azzal jellemezve, hogy 9a-klór-17a,21-(etoxi-etilidén-dioxi)-ll/3-hidroxi-6a-metil-l,4- -p regnadién-3,20-diont savasan hidrolizálunk. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 9a-klór-ll/3,21- -dihidroxi-6a-metil-17a-propioniloxi-l,4-pregnadién-60 -3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 9a-klór-Fa,21-(etoxi-propilidén-dioxi)-ll/3-hidroxi-6a-metil-l,4- -pregnadién-3,20-diont savasan hidrolizálunk. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 21-acetoxi-9a-k lór-11 /3-hidroxi-6a-metil-17a-pro-pioniloxi~4,9(11)-65 -pregnadién-3,20-dion 9(ll)-helyzetű kettős kötésére hij2. példa 5
