190746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6alfa-metil-kortikoidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 190 746 A találmány új óa-metil-kortikoidok és az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az új óa-metil-kortikoidok (I) általános képletében _____ egyszeres kötést vagy kettős kötést jelent, R jelentése legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó alkanoiloxicsoport vagy benzoiloxicsoport X klóratomot, hidroxilcsoportot vagy legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó alkalnoloxicsoportot képvisel. Az (I) általános képletű új 6a-metil-kortikoidokban az alkanoiloxicsoportok legfeljebb 7 szénatomosak lehetnek, mint acetiloxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, izobutiriloxi-, valeriloxi-, 3-metil-butiriloxi-, trimetil-acetiloxi-, hexanoiloxi-csoport, vagy benzoiloxicsoport is lehet. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új óa-metilkortikoidok helyileg alkalmazva sok esetben szignifikánsan hatásosabbnak mutatkoztak az eddig ismert óametil-kortikoidok helyileg alkalmazva sok esetben szignifikánsan hatásosabbnak mutatkoztak az eddig ismert 6a-metil-kortikoidoknál, és ez a hatás egyes esetekben még a két fluoratommal helyettesített, úgynevezett „nemes” kortikoidok, mint például a 6a, 9a-difluor-ll-/3- -hidroxi-16a-metil-21-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20- -dion (Nerisona) hatását is szignifikánsan felülmúlja. Szisztemikus alkalmazás esetén az új óa-metilkortikoidok — meglepő módon — sok esetben kevésbé hatásosak a megfelelő, eddig ismertté vált óa-metil-kortikoidokhoz képest. A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és a 2 475 048 számú francia szabadalmi bejelentés (amely a 3 102 397 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irattal megegyezik) szerkezetileg legközelebb álló vegyületének [(a) vegyület] hatását adjuváns ödema-teszttel és vazokonstrikciós teszttel hasonlítottuk össze. A lokális hatást a vazokonstrikciós teszttel határoztuk meg mindkét nemhez tartozó 8—8 egészséges olyan egyeden, akik a legutóbbi két hét során lokális kortikoszteroid-kezelést nem kaptak. A kísérleti egyedek hátán a stratum corneumot a stratum lucidumig eltávolítottuk (20—40 Tesafilm-leszakítás) és a 4 cm2 nagyságú területedkre egyenként 0,1 g készítményt vittünk fel. Annak elkerülése érdekében, hogy ugyanaz a készítmény mindig azonos bőrfelületre kerüljön, a felvitelt rotáló sorrendben végezzük. Az érszűkítő hatást 8 óra elteltével vizuálisan a következő számozás szerint értékeljük: 1 = abszolút elhalványodás; 2 = csekély maradék erythema; 3 = közepes erythema, a lefejtett, kezeletlen és nem károsodott bőr középső részén pír; 4 = erythema enyhe világosodással; 5 = az erythema nem halványodik és nem erősödik. Referenciaanyagként mindegyik kísérletsorozatban a difluo-kortolon-21-valerianátot (6a, 9a-difluor-ll /3-hidroxi-16a-metil-21-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion = = DFV) használtuk. Minden esetben meghatároztuk a DFV és a vizsgált hatóanyag átlagos hatása közötti A különbséget egy kísérletsorozaton belül. A pozitív A eltérések azt jelentik, hogy a vizsgált anyag hatásosabb, a negatív A eltérések azt, hogy a vizsgált anyag kevésbé hatásos, mint a DFV. A táblázat a 0,1 ppm mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítménnyel kezelt kísérleti egyedeken észlelt teszt-eredményeket mutatja be. A vegyületek szisztémikus hatását az adjuváns ödéma-teszttel az alábbiak szerint határoztuk meg. 130—150 g súlyú SPF-patkányok jobb hátsó talpába 0,1 ml 0,5%-os Mycobacterium butyricum szuszpenziót (Difco cég terg méke) fecskendeztünk, hogy gyulladást idézzünk elő. Az injekció beadása előtt lemértük a patkányok lábának térfogatát és 24 óra elteltével ismét lemértük a patkányok lábának térfogatát a keletkezett ödéma mértékének meghatározása céljából. Ezután a kísérleti állatoknak szubkután ^ a vizsgált anyag különböző mennyiségeit adtuk be 29% benzil-benzoát és 71% ricinusolaj elegyében oldott formában. A lábtérfogatot továbbu 24 ira múlva ismét megmértük. A kontrollállatokat ugyanúgy kezeltük, azzal a különbséggel, hogy azoknak a vizsgálandó hatóanyagot ^ p nem tartalmazó benzil-benzoát és ricinusolaj elegyét adtuk be szubkután. A kapott lábtérfogat-értékekből a szokásos módon meghatároztuk a vizsgált vegyületeknek azt a mennyiségét, amely a kísérletesen előidézett lábödéma 50%-os 2f, térfogatcsökkenését idézte elő. Az alábbi táblázat az összehasonlító vazokonstrikciós teszt és az adjuváns ödéma-teszt eredményeit mutatja be. Táblázat 25 Vazokon-Adjuváns strikciós ödéma-teszt A vizsgált vegyület teszt mg/kg test-8 óra súly 30 után ED50 se. 35 a 2 475 048 sz. francia szabadalmi bejelentés szerkezetileg legközelebb álló Vegyülete: 21-klór-9a-fuor-ll/3-hidroxi-17a-valeroiloxi-6a-metil-l,4--pregnadién-3,20-dion + 0,6 0,35 17a-benzoiloxi-9a,21-diklór-40 —11 /3-hidroxi-6a-metil-l,4- -pregnadién-3,20-dion + 0,3 4,5 21-acetoxi-9a-klór-ll /3-hid-45 roxi-17o-propioniloxi-6a-metil-1,4-pregnadién-3,20- -dion + 1,7 8,5 21-acetoxi-9a-klór-ll /3-hidroxi-17 o-trimetilacetoxi-óa-metil-l,4-pregnadién-3,20-bO-dión + 1,3 10 fölött Amint a táblázatból látható, a találmányunk szerinti vegyületek topikus hatása általában felülmúlja a !i5 2 475 048 számú francia szabadalmi bejelentés szerkezetileg legközelebb álló (a) vegyületének hatását. Az (I) általános képletű új óa-metil-kortikoidok ennélfogva a galenusi gyógyszerkészítésnél szokásosan használt hordozóanyagokkal kombinálva kontakt dermatitis, 30 különféle eredetű ekcémák, neurodermatózisok, eritroderma, égések, a pruritus vulvae et ani néven ismert szindróma, rosacea, erythematodes cutaneus, pikkelysömör (psoriasis), lichen ruber planus et verrucosus és a felsoroltakhoz hasonló más bőrbetegségek helyi kezelé- 35 sére alkalmasak. 2
