190740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [4-(diaril-metilidén)-piperidino]-alkil-piridinon-származékok előállítására
1 190 740 2 jük szobahőmérsékletre és hozzáadjuk a fennmaradó mennyiségű vizet. A kapott oldatot szűréssel sterilizáljuk (U.S.P. XVII 811 o.) és steril edényekbe töltjük. Kúpok A következő készítményből 100 kúpot állítunk elő, amelyeknek mindegyike 30 mg 6-{2-[4-(bisz/4-fluorfenil/-metilén)-l-piperidinil]-etil!-7-metil-5H-tiazoIo[3,2-a]-pirimidín-5-ont tartalmaz hatóanyagként (A.I.). A.I. 3 g 2,3-dihidroxi-butándisav 3 g polietilén-glikol 400 25 ml felületaktív anyag (Span) 12 g trigliceridek (Witepsol 555) 300 g-hoz szükséges menynyiségben. A hatóanyagot feloldjuk 2,3-hidroxi-butándisav polietilén-glikol 400-ban készített oldatában. A felületaktív anyagot és a triglicerideket összeolvasztjuk. Ezt a keveréket összekeverjük az előzőek szerint előállított oldattal, A kapott keveréket 37—38 °C hőmérsékletű formákba öntjük kúpok előállítása céljából. A találmány szerinti vegyületek hatásosak a pszichoszomatikus betegségek kezelésében és így alkalmazhatók az ilyen betegségekben szenvedő melegvérű állatok gyógyítására. Ennek során az (I) általános képletű vegyületeknek — a képletben R, R\ Alk, Ar1, Ar2, X és A jelentése a már megadott — ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak vagy sztereokémiái izomerjeinek gyógyászatilag hatásos mennyiségét gyógyászati hordozóanyagokkal együtt szisztemikusan adagoljuk. A következő példák találmányunkat szemléltetik oltalmi körünknek ezekre való korlátozása nélkül. Amennyiben másként nem adjuk meg a rész-értékek súlyrészeket, a hőmérsékletek °C-t jelentenek. Példák A. Az intermedierek előállítása I. példa a) 30 rész 4-hidroxi-2-merkapto-6-metil-5-pirimidin-etanol, 25 rész kálium-karbonát, 270 rész N,N-dimetil-acetamid és 75 rész víz elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 36 rész 1,3-dibróm-propánt, ekkor a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. A kapott szilárd terméket vízzel mossuk és vákuumban 100 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 21 rész (58%) 3,4-dihidro-7-(2-hidroxi-etil)-8-metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-ont kapunk, op. 155 °C (1. számú intermedier). b) 20 rész 3,4-dihidro-7-(2-hidroxi-etiI)-8-metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-on, 50 rész ecetsav és 180 rész 67%-os, ecetsavban készített hidrogénbromid-oldat elegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A keverést 1 éjszakán át folytatjuk visszafolyatás közben. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a viszszamaradó szilárd anyagot 2-propanolban trituráljuk. A kapott terméket szűrjük és szárítjuk. így 24 rész (100%) 7-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H- pirimido[2,1-b] [1,3] tiazin-6-on-mono(hidrogén-bromid)ot kapunk, op. 215 °C (2. számú intermedier). II. példa a) 40 rész nátrium-hidroxid 500 rész vízben készített oldatához keverés közben hozzáadunk 400 rész 2-propa-8 nőit. A kapott reakcióelegyben feloldunk 186,23 rész 4-hidroxi-2-merkapto-6-metil-5-pirimidin-etanolt. A kapott oldatot 2,66 óra alatt hozzácsepegtetjük keverés és visszafolyatás közben 210 rész nátrium-hidrogénkarbonát, 1635 rész 1,2-dibróm-etán és 1600 rész 2-propanol elegyéhez. A beadagolás befejezése után a keverést még két óráig folytatjuk visszafolyatás közben. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot szobahőmérsékleten háromszor keverjük 750 rész triklór-metánban. A triklór-metános fázisokat bepároljuk és a visszamaradó anyagot 300 rész triklór-metán/metanol (85:15 téri'/térf) elegyből és 100 rész hexánból kristályosítjuk. A kapott terméket szűrjük, 2,21oxi-biszpropánnal mossuk és 3 órán át 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így 51 rész 2,3-dihidro-6-(2-hidroxi-etil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk. Az anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol (90:10 térf/térf) elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 rész triklór-metán/metanol (85:15 térf/térf) elegyben forraljuk. 50 rész hexán beadagolása után a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kapott terméket szűrjük, 2,2-oxi-biszpropánnal mossuk és szárítjuk. így 17 rész 2,3-dihidro-6-(2-hidroxi-etil)-7-metil-5H-tiazolo [3.2-a]pirimidin-5-ont kapunk. Az összes kitermelés: 68 rész 2,3-dihidro-6-(2-hidroxi-etil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, op. 148,7 °C (3. számú intermedier). b) 79,6 rész 2,3-dihidro-6-(2-hidroxi-etil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-onhoz egymás után hozzácsepegtetünk 45 °C alatti hőmérsékleten 95 rész ecetsavat és 303 rész, 30%-os ecetsavban készített hidrogén-bromid-oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet a visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 17,25 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre. A kiváló terméket szűrjük és 152 rész 2-propanolban keverjük, a kapott terméket szűrjük, 40 rész 2-propanollal mossuk, vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. így 102,3 g 6-(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-7- -metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-mono (hidrogén-bromid)-ot kapunk, op. 237,2 °C (4. számú intermedier). ///. példa 50 rész 2-tiazol-amin, 76 rész 3-acetil-4-5-dihidro-2(3H)-furanon, 1,2 rész tömény sósav-oldat és 270 rész metil-benzol elegyét vízleválasztóban 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 20—30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 340 rész foszforil-kloridot. A kapott reakcióelegyet lassan 100—110 °C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot aprított jég és ammónium-hidroxid elegyébe öntjük. A kapott terméket triklór-rnetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán/metanol (95:5 térf/térf) elegyét alkalmazzuk. A t:szta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanol/l,lLoxi-biszetán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
