190732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[1(S)-szubsztituált-propil-(S)alanil-(S)prolin-származékok előállítására
1 190 732 2 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű vegyület (enalapril) — ahol Rl etoxikarbonilcsoport — előállítására. Az I általános képletű enalaprilt más, hasonló szerkezetű vegyületekkel együtt a 12.401 számú európai szabadalmi leírás ismerteti az angiotenzint konvertáló enzim működését gátló hatással. A vegyületet L-alanin-L- prolin és 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter kondenzációs reakciójával, majd a kapott telítetlen kötést tartalmazó addukt redukciójával és a diasztereomerek szétválasztásával 26 és 53% közötti összkitermeléssel állították elő. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a célvegyület jobb kitermeléssel állítható elő a következőképpen: Először egy alanil-prolin-észtert (melyben az észterező csoport peptidkötéssel kompatibilis védőcsoport) E- etil-3-benzoil-akriláttal reagáltatunk, és az S,S,S- konfigurációjú diasztereomert só formájában szelektíven leválasztjuk a kevés R,S,S-diasztereomer mellől. Az így kapott sóból a bázist felszabadítva kapjuk a II általános képletű új oxo-vegyületeket — ebben a képletben R1 jelentése az I általános képletnél megadott, és R peptidkötéssel kompatibilis védőcsoport —, melyet katalitikus hidrogénezéssel — és ha a védőcsoport redukciós úton nem hasítható le, a hidrogénezést követő savas kezeléssel — alakítunk enalaprillá. Ennek a megoldásnak az összkitermelése 77—78%, tehát lényegesen jobb, mint az ismert eljárásban. Az új II általános képletű vegyületek előállításmódját példával szemléltetjük. A találmány tárgya tehát eljárás az S,S,S- konfigurációju I általános képletű vegyület — ahol R1 etoxikarbonilcsoport — előállítására, oly módon, hogy egy II általános képletű vegyületet — ahol R1 az I általános képletnél megadott jelentésű és R peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportot jelent — katalitikusán hidrogénezünk, és adott esetben az R védőcsoportot önmagában ismert módon lehasítjuk. A találmány szerinti eljárás értelmében II általános képletű új vegyületekből indulunk ki, melyeket katalitikusán hidrogénezünk. Katalizátorként valamely platinafémet vagy fém oxidot, így elsősorban palládiumot vagy platinát alkalmazunk, alkalmazhatunk azonban Raney nikkelt is. A palládiumot hordozóra (csontszén, kalciumkarbonát, báriumszulfat stb.) felvitt formában alkalmazzuk. A reakciót iners szerves oldószerben, pl. alkanolok, alifás vagy aromás szénhidrogének, éter, észter jelenlétében, atmoszférikus nyomáson végezzük. A redukció kezdeti szakaszában a reakcióhőmérsékletet 20 és 30 °C között tartjuk. A redukció későbbi fázisában a hőmérséklet max. 60 °C-ra emelhető. Ha a kiindulási II általános képletű vegyületben az R helyén álló peptidkötéssel kompatibilis védőcsoport benzilcsoport, akkor ez a katalitikus redukció során lehasad. Ha a kérdéses védőcsoport terc-butilcsoport vagy hasonló, akkor azt önmagában ismert módon, elsősorban trifiuorecetsavval vagy sósavas-dioxánnal külön lépésben hasítjuk le. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa N-[l (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]- (S)-alanil- (S)-prolin-maleát 0,39 g (0,89 mmol) N-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3- -oxopropil]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc.butilésztert 40 ml etanolban oldunk és 0,1 g csontszenes palládium katalizátorjelenlétében hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, etanollal mossuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot (0,38 g, gyakorlatilag kvantitatív mennyiség) 5 ml trifluorecetsavban oldjuk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifluorecetsavat lepároljuk, a maradékot 25 ml diklór-metánban oldjuk és 10 ml vízzel, 3 % piridint tartalmazó 10 ml vízzel, majd ismét 10 ml vízzel extraháljuk. A diklór-metános fázist izzított magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletből az oldószert lepároljuk. A maradék 0,32 g (97%) olajat acetonitrilben oldjuk és 0,1 g (0,89 mmol) maleinsavval sót készítünk. A kivált kristályokat szűrjük, éterrel mossuk. Kitermelés: 0,4 g (92%) cím szerinti vegyület. Op.: 147-148 °C. [a]g = -42,1° (c = 2, metanol) Elemanalizis a C24H32N2O9 (M = 492,53) összegképlet alapján: C H N számított %: 58,53; 6,55; 5,68; talált %: 58,79; 6,64; 5,61. Az új kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő: 4,84 g (20 mmol) (S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilésztert 40 ml vízmentes benzolban oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten 4,08 g (20 mmol) E- etil-3-benzoil-akrilátot adunk az oldathoz. Egy órai szobahőmérsékleten való keverés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk és 2,32 g (20 mmol) maleinsavat adunk hozzá. A kivált kristályokat egy óra után szűrjük, dietiléterrel mossuk. 7,2 g primer terméket és az anyalug részleges betöményítése után további 2,3 g másodterméket kapunk. Összkitermelés: 84,5% N-[l(S)-etoxikarbonil-3-feniI-3- -oxi-propil] - (S)-alanil-(S)- -prolin-terc-butilészter-maleát. Op.: 103-106 °C. Elemanalizis: C H N számított %: 59,77; 6,80; 4,98; talált %: 60,01; 6,74; 5,00. 2. példa N~[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin-maleát 4,46 g (10 mmól) N-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilésztert 40 ml etilacetátban oldunk és 0,5 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán át 50 °C-on hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, az etil-acetátos oldatot az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Kitermelés: 91% cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói azonosak az 1. példában megadottal. A reakció N-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propilJ-(S)-alanil-(S)-prolin-benzilészterből kiindulva is azonos kitermeléssel elvégezhető. Ez esetben azonban a trifluorecetsavas kezelést elhagyjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
