190730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 730 2-acetátot és kicsapódott diciklohexil-karbamidot leszűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott olajos anyaghoz petrolétert adtunk, és az elegyet kevertük, majd dekantáltuk a felülúszót. A maradék oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 3,65 g nyers 7-guanidino-heptánsav-hidroklorid N-hidroxi-szukcinimiddal alkotott észterét kaptuk kvantitatív kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (DMSO-d6): S = 1,1-2,0 (b, 8H), 2,67 (t, J = 6,0 Hz), 2,84 (s, 4H), 3,1 (m, 2H), 7,3, 8,0 (b, b, 5H) 2. referenciapélda Q) 10- (N-terc-butoxi-karbonil-0-benzil-L-szeril)-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán 4,76 g (11,5 mmól) l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10- -triazadekánt feloldottunk 50 ml etilacetátban, és 1,04 g (10,3 mmól) trietil-amint adtunk hozzá jeges hűtés közben. Az elegyhez ezután hozzáadtunk 5,87 g (kb. 15 mmól) N-terc-butoxi-karbonil-O-benzil-L-szerin N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észterét, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át reagáltattuk. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 50 ml etil-acetátot, és a kapott oldatot mostuk 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 0,1 n sósavval és telített nátrium-klorid oldattal. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 8,34 g terméket kaptunk kvantitatív kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (CDCI3): & = 0,8-2,2 (b, 6H), 1,46 (s, 9H) 2.7- 3,5 (b, 8H), 3,66 (m, 2H) 3,9-4,4 (b, 1H), 4,50 (s, 2H) 5,11 (s, 4H), 5,1-5,4 (b, 2H) 6,1-6,8 (b, 1H), 7,3( (s, 15H), TLC (kloroform:metanol =9:1 tárf. arány) Rf = 0,8 (2) 10-(0-benzil-L-sz.eril-l ,5-dibenzil-oxi-karbonil-l ,5,10- -iriazadekán 8,00 g (11,5 mmól) 10-(N-terc-butoxi-karbonil-0-benzil-L-szeril)-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekánt feloldottunk 8,0 ml trifuor-ecetsavban, és a reakcióelegyet 3 óra hoszat szobahőmérsékleten reagáltattuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a kapott olajos terméket feloldottuk 200 ml etil-acetátban. Az oldatot mostuk 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és desztillált vízzel, és az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 6,82 g terméket kaptunk olajos anyag formájában kvantitatív kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (CDCI3): Ô = 1,2-2,0 (b, 6H), 1,74 (s, 2H), 2.8- 3,5 (b, 8H), 3,64 (m, 3H) 4,51 (s, 2H), 5,12 (s, 4H), 4,6-6,0 (b, 2H), 7,33 (s, 15H) TLC (kloroform:metanol = 9:1 térf. arány) Rf = 0,5 (3) 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-0-benzil-L-szeril]-l,5- -dibenzil-oxi-karbonil-l,5j0-triazadekán-hidroklorid 3,56 (6,03 mmól) 10-(0-benzil-L-szeril)-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekánt feloldottunk 30 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadtunk 0,61 g (6,03 mmól) trietil-amint. Az oldathoz ezután még hozzáadtunk 6,14 g (kb. 7 mmól) 7-guanidino-heptánsav p-nitro-fenollal alkotott észterének trifluoracetát-észterét 10 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradék olajat feloldottuk 150 ml etil-acetátban. Az oldatot mostuk 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 0,5 n sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal. A mosás alatt kivált csekély olajat kis mennyiségű etanollal oldatba vittük. Ezután az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. Ily módon 4,77 g terméket kaptunk olajos anyag formájában kvantitatív kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (DmSO-d6); S = 1,0-2,0 (b, 14H), 2,0-2,4 (b, 2H), 2,7-3,5 (b, 10H), 3,58 (d, 2H, J = 5Hz) 4,2— -4,8 (b, 1H), 4,47 (s, 2H) 5,01 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,8-8,3 (b, 8H), 7,27 (s, 5H) 7,30 (s, 10H) TLC (kloroform:metanol:ecetsav = 9:1:0,3 térf. arány) Rf = 0,2 Az 1. és 2. referenciapélda szerint eljárva a következő (IV) általános képletű N-védett aminosavakat használtuk: N-terc-butoxi-karbonil-O-benzil-D-szerin, N-terc-butoxikarbonil-L-alanin, N-terc-butoxi-karboniK-alanin, N-terc-butoxi-karbonil-7-aminovajsav, N-terc-butoxi-karbonil-L-prolin, N-terc-butoxi-karbonil-L-lecin, N-terc-butoxi-karbonil-L-aszpartinsav-/3-benzilészter, N-terc-butoxi-karbonil-L-glutamid, N-terc-butoxi-karbonil-NG-nitro-L-arginin, N-terc-butoxi-karbonil-L-fenilalanin, N-terc-butoxi-karbonil-Nim-benzil-oxi-karbonil-L-hisztidin, és N-terc-butoxi-karbonil-O-benzil-L-treonin. Ily módon a megfelelő (II) általános képletű 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-R2Ll,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidrokloridot kaptuk. 3. referenciapélda (S)-7-guanidino-3-acetil-oxi-heptánsav 3,55 g (14,8 mmól) (S)-7-guanidino-3-acetil-oxiheptánsavat feloldottunk 100 ml jégecetben, és szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten sósavgázzal telítettük az oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertük, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A fenti eljárást kétszer ismételtük, és maradékként az előállítandó terméket kaptuk kvantitatív kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (DMSO-de): ö = 1,0—1,9 (b, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,4-2,8 (b, 2H), 2,9-3,4 (b, 2H), 4,9-5,3 (b, 1H), 6,6-9,3 (b, 6H) TLC (alumínium lemezen: n-butanol:pridin: víz ^cetsav = 6:4:3:1 térf. arány) Rf = 0,5 4. referenciapélda (1) 10- (N-benzil-oxi-karbonil-DL-homoszeril)-l,5-di (tercbutoxi-karbonil)-l,5,10-triazadekán 3,76 g (16,0 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-DL-homoszerin-laktont feloldottunk 20 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldathoz hozzáadtuk 2,07 g (6,00 mmól) 1,5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
