190730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
190 730 2 1 A találmány tárgya eljárás, új spergualin-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel lehet szemléltetni, amelyben Rí jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, R2 jelentése glicil-, alanil-, prolii-, leucil-, szeril-, homoszeril-, treonil-, aszpartil-, glutamil-, arginil-, fenil-alanil-, ^amino-butinl-, /3-alanil- vagy hisztidil-maradék, m értéke 4, 5 vagy 6. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására is. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű védett spergualin-származékokról, amelyeknek képletében R, jelentése a fenti, R2’ jelentése az R2 jelentésénél felsorolt aminosav-maradékok, kívánt esetben védett formában, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és amino védőcsoportot képviselhetnek, m értéke a fenti, a védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk. A spergualint a Bacillus nemzetségbe tartozó spergua- 1 in-termelő mikroorganizmus-törzs tenyészközegének szűrletéből izolálták. A spergualin szerkezetét a (ül) képlet szemlélteti. A spergualin gátolja mind a Gram-negatív, mind a Gram-pozitív baktériumok növekedését, és jelentős hatékonyságot mutat, és megnöveli az állatok élettartalmát egér-leukémia L-1210, egér leukémia LF-4, Ehrlich carcinoma és sarcoma 180 (S-180) kezelések esetén. A vegyület tehát daganatellenes hatásúnak tekinthető (1. 48957/72 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés). Ismeretes az is, hogy a spergualin szintetikusan előállítható [J. Antibiotics, Vol. 34, 1625 (1981)]. A 15-dezoxi-spergualinról, a 15-ös helyen dezoxidált spergualinról ismeretes, hogy a fent leírt hatást szintén mutatja. Ezek a vegyületek kiváló karcinosztatikus hatással rendelkeznek, vizes oldatban igen csekély a stabilitásuk, ami komoly gátat szab gyakorlati alkalmazásuknak. Kísérleteink során meglepő módon úgy találtuk, hogy vizes oldat formájában stabil, és biológiailag aktív spergualin-származékokat nyerhetünk, ha a spergualin 10-12 helyzetében levő (a) csoportot más különböző aminosavmaradékkal cseréljük ki. A találmány szerinti eljárást a következőkben részletesen leírjuk. Az (I) általános képletű spergualin származékokban R, jelentése lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport, például acetoxi-csoport, R2 jelentése egy a- vagy w-aminocsoport maradéka, amely az a vagy az w-aminocsoporton levő hidrogének valamelyikének, és az a-karboxilcsoport hidroxilcsoportjának eltávolítása után marad vissza, azzal a kikötéssel, hogy R2 a-hidroxi-glicintől eltérő. A következőkben bemutatunk néhány ilyen amínosavmaradékot. Ilyen aminosavmaradék bármely a- vagy w-aminosav maradéka lehet. A savmaradék, amennyiben optikailag aktív szénatomot tartalmaz, mind L-, mind D-, mind DL-típusú lehet. Az ilyen aminosavmaradékoknak megfelelő aminosavak például a glicin, alanin, prolin, leucin, szerin, homoszerin, treonin, aszparginsav, glutaminsav, arginin, fenilalanin, hisztidin, továbbá /3-alanin, és 7-amino-vajsav. Az (I) általános képletben m értéke 4, 5 vagy 6. Ha a 15-ös helyzetben egy szubsztituens van jelen, annak konfigurációja S, R vagy RS is lehet. Az (I) általános képletű vegyületek közül kiváló bioló giai hatékonyságuk miatt azok előnyösek, amelyekben n értéke 4, 5 vagy 6, és az aminosavmaradék glicin, szerin /3-alanin, 7-aminovajsav, arginin vagy fenilalanin mara déka. Az (I) általános képletű spergualin-származékol előnyös képviselői a következők: 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-glicil]-l,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-glicil]-l,5,10- -triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-glicil]-l,5,10--triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-propionil-oxi-heptanoil)-glicil]-1,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-glicil]-1,5,10-triazadekán; 10 [N-(9-guanidino-nonanoil)-glicil]-l,5,10-triazadekán; 10 [N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-glicil]-l,5,10- -triazadekán■, 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-1,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-l,5,10-triazadekán; 10 [N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-l,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-propionol-oxi-heptanoil)-L-, D- é DL-szeril]-l,5,10-triazadekán; 10 [N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-L-, D- é DL-szeril]-l,5,10-triazadekán; 10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-szeril] -1,5,10-triazadekán; 10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-L-, D- és DL -szeril] -1,5,10-triazadekán ; 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-alanil] -1,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL -alanil]-l,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL -alíinil]-l,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-propionil-heptanoil)-L-, d- éi DL -alanil]-l ,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-butanoil-oxi-heptanoil)-L-, D- é: DL-alanil]-l,5,10-triazadekán; 10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-alanil]-1,5,10-triazadekán ; 10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-L-, D- és DL -alanil]-l,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-/3-alanil]-l,5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-/3-alanil]-l,5,10--triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-/8-alanil]-l,5,10--triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-propionil-oxi-heptanoil)-/3-alanil]-1,5S 10-triazadekán ; 10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-heptanoil)-/3-alanil]-1,5.10-triazadekán; 10-|N-(7-guanidino-nonanoil)-/3-alanil]-l, 5,10-triazadekán; 10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-/3-alanil]-l,5,10--triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-7-aminobutanoil]-l,5,10--tri.ízadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-7-aminobuta-noil]-l,5,10-triazadekán; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
