190729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenetil- alfa-fenil-piperidin-3-propiononitril-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 729 2 zá. A reakcióelegyet másfél óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd másfél órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és szárazra pároljuk. A kapott maradékot meta■ nollal felvesszük, majd étert adunk hozzá, mire a tennék g kikristályosodik. így 203 °C-on olvadó anyagot kapunk. A kitermelés az elméleti hozam 89%-a. [a]20 = —9,5° (c = 1, metanolban). 6.3.4. (3R)-l-[2-(3,4-Dime:oxi-fenil)-etil]-a-(3A-áimtl- 10 oxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril 18 g (0,06 mól), a 6.3.3. pont szerint kapott vegyületet, 16 g (0,07 mól) a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-izopropil-acetonitrit és 7 ml nátrium-amidot (50%-os toluolos szusz- 15 penziót) 150 ml toluolban 10 órán át a visszafölyatás hőmérsékletén tartunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel felvesszük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Szilikagél-oszlopon történő tisztítás után 20 17,6 g olajos anyagot kapunk. Az anyag oxalátját etil-acetátban állítjuk elő. Az A2 enantiomer oxalátját alkoholból végzett kétszeri átkristályosítás után kapjuk meg, az anyag 173 °C olvadásponttal rendelkezik. A kitermelés az elméleti hozam 11,7 %-a. 25 [a]2D° = —61,4° (c = 1, metanolban) az oxalát esetében. [Rj = 0,45 CCM, Merck Art 5719, az eluálószer butil-acetát—ecetsav—butanol—víz (47:28:8,5:16,5) elegy.] 30 [ajp0 = —72° (c = 0,5, metanolban) a bázis esetében. A kristályosításból származó szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, meglúgosítjuk, és éterrel 35 extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A hidrokloridot aceton—éter elegyben állítjuk elő. így a B2 enantiomer hidrokloridját kapjuk meg, amely 165 °C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 10 %-a. 4q = —36° (c = 1, metanolban). [Rf = 0,5, az eluálószer butil-acetát—ecetsav—butanol— —víz (47:28:8,5:16,5) elegy.] ; Z példa 45 l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril A, és A2 enanti-omerjei (a diasztereoizomer-pár két részre történő választása útján). 4 ml toluolban oldott 5 g (0,0167 mól) l-(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-3-klór-metil-piperidinhez hozzáadunk 4 ml toluolban szuszpendált 4 g (0,018 mól) a-izopropil-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilt, 8,7 g porított kálium-karbonátot és 0,1 g tetrabutil-ammónium-bromidot. A kapott keveréket 6 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük, jeges vízre öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Az oxalátot metanolban állítjuk elő. Metanolból való átkristályosítás után az A diasztereoizomer-pár oxalátját kapjuk, 2,1 g-os mennyiségben, amely 203 °C-on olvad, (az aceton-éter elegyben előállított fumarát olvadáspontja 105 °C). 10 ml etil-acetátban feloldunk 1 g bázis alakban lévő diasztereoizomer-párt és 0,8 g (—)-dibenzoil-borkősavat. A kapott elegyet 12 órán át állni hagyjuk, majd a kapott kristályokat kiszűrjük. Etil-acetátból végzett kétszeri átkristályosítás után az A2 enantiomer (—)-dibenzoil-tartarátját kapjuk, amely 135 °C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 28%-a. [a]^0 = —86,2° (c = 1, metanolban), [<*]d° = —77° (c = 0,5, metanolban) a bázis esetében. A kristályosításból nyert szűrletet bepároljuk, majd a szokásos eljárással a bázist regeneráljuk. A kapott terméket 7 ml etil-acetátban 0,55 g (-l-)-dibenzoilborkősavval együtt oldjuk, majd kristályosodni hagyjuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után az A, enantiomer (+)-dibenzoil-tartarátját kapjuk, amely 138 -on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 25%-a. [a]2D° = +89,4° (c = 1, metanolban), [a]o° = +78° (c = 0,5, metanolban) a bázis esetében. A 6. példában leírt A2, A2, Bi és B2 enantiomerek szintézis-ábrája a csatolt rajzokon megtalálható. A találmány szerinti vegyületek adatait, melyeket a példákban állítottuk elő, további analóg vegyületek adataival együtt a következő táblázatban soroljuk fel: 1. Táblázat Az (I) általános képletben: vegyület sorsz. R. r2 R, R* r5 R< R, R. R, Só olv. pont diaszt. izomer 1.-H-OCH,-OCH,-H-H-izopropil-OCH,-OCH,-H oxalát 179° B 2.-H —OCH,-OCH,-H-H-izopropil-OCH,-OCH,-H fumarát 105° A 3.-H —OCH,-OCH,-OCH,-H-izopropil-OCH,-OCH,-H HC1 192° B 4.-H-OCH,-OCH,-OCH,-H-izopropil-OCH,-OCH,-H fumarát 146° A 5.-H-Cl-Cl —H-H-izopropil-OCH,-OCH,-H HC1 220° A 6.-H-Cl-Cl-H-H-izopropil-OCH,-OCH,-H HC1 201° B 7. —OCH,-OCH,-OCH,-H-H-izopropil-OCH,-OCH,-H oxalát 200° A 8.-OCH,-OCH,-OCH, —H-H-izopropil-OCH,-OCH,-H HCI 184° B 9.-H-OCH,-OCH, —H-H-H-OCH,-OCH,-H oxalát 142° 10.-H-OCH,-OCH,-H-H-etil-OCH,-OCH,-H oxalát 170° A 11.-H-OCH,-OCH,-H-H-etil-OCH,-OCH,-H oxalát 158° B (A táblázat folytatódik) 6
