190729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenetil- alfa-fenil-piperidin-3-propiononitril-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 190 729 A kapott olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatorgafáljuk. A két A és B diasztereoizomer-pár oxalátját metanolban állítjuk elő. Metanolból végzett átkristályosítás után az A diasztereoizomer-pár oxalátját kapjuk, amelynek olvadáspontja: 238 °C. A kitermelés az elméleti hozam 29%-a. A kristályosítás során nyert anyalúgot bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, és bepároljuk. így egy bázist kapunk olajos anyag formájában, melyet etil-acetát—éter elegyben klórhidráttá alakítunk át. A termék a B diasztereoizomer-pár klórhidrátja, melynek olvadáspontja: 210-211 °C. A kitermelés az elméleti hozam 70%-a. 5. példa 1- [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(3,5-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril 5.1. 2- (3,5-Dimetoxi-fenil)-2-izopropil-acetonitril 10 ml dimetil-formamidban oldott 4 g (0,022 mól) 2- (3,5-dimetoxi-fenil)-acetonitrilt reagáltatunk 5 ml dimetil-formamidban oldott 2,86 g izopropil-bromiddal, 25 ml dimetil-formamidban lévő 1,1 g 50%-os nátrium-hidrid jelenlétében. Fpo.85 = 124 °C. A kitermelés az elméleti hozam 70%-a. 5.2. l-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin 100 ml tetrahidrofuránban oldott 25 g 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-ecetsavat, 200 ml tetrahidrofuránban lévő 23 g karbonil-diimidazolt és 20 g piperidin-3-karbonsav-etilésztert 15 °C hőmérsékleten reagáltatunk. Az így kapott 38,5 g (0,115 mól) l-[(3,5-dimetoxi-fenil)-metil-karbonil]-piperidin-3-karbonsav-etilészter 100 ml tetrahidrofúrános oldatát 100 ml tetrahidrofuránban oldott 8 g lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. így egy halványsárga olajos anyagot kapunk, amelyet klórhidráttá alakítunk át. A kitermelés az elméleti hozam 82 %-a. 50 ml kloroformban oldott 8 g l-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-3-piperidin-metanol-klórhidrátot átalakítunk 1- -[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidinné, amit 10 ml kloroformban oldott 6 ml tionil-klorid segítségével, nitrogénatmoszférában valósítunk meg. A kitermelés az elméleti hozam 80%-a. 5.3. l-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(3,5-dimetoxi-fenil)-a-(I-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril 50 ml tetrahidrofuránban és 50 ml hexametil-foszfbrsav-triamidban (HMFT) feloldunk 1,8 g (0,0175 mól) diizopropil-amint, majd az oldatot —50 °C-ra lehűtjük. Ezután cseppenként hozzáadagolunk 11 ml (0,0175 mól) 1,6 mólos butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet —50 °C-on 20 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 10 ml tetrahidrcfúránban oldott 2,75 g (0,0125 mól), az 1. pont szerint előállított nitrilt, majd újból 30 percen keresztül —50 °C-on keverjük, végül hozzáadunk a 2. pont szerint készült 3 g vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 1 órán keresztül —50 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az elegyet 0,5 liter jeges vízre öntjük, majd nátrium-kloríddal telítjük, és észterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajos anyagot, .szilikagél 60” oszlopon kromatograláljuk, eluálószerként me- 5' tilén-diklorid—aceton (70:30) elegyét használjuk. Az oldószerek elpárologtatása után az olajos anyagot etanolban oldjuk, és sztöchiometrikus mennyiségű oxálsavat adunk hozzá. Az A diasztereoizomer-párt szűrjük, etanollal és éterrel mossuk. 10 Olvadáspont: 210 °C. A kitermelés az elméleti hozam 26%-a. A kristályosításból származó anyalúgot szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot metilén-diklorid—nátrium-hidrogén-karbonát keverékével felvesszük, és a szerves 15 fázist dekantáljuk, majd azt szárítjuk, és bepároljuk. A kapott anyagot kromatografiújuk, majd oxálsavat adunk hozzá, és ilyen módon a B diasztereoizomer-pár oxalátját kapjuk meg. Olvadáspont: 150 °C. A kitermelés az elméleti hozam 20 39%-a. á példa l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril Au A2, B, és B2 25 enantiomerjei 6.1. (R)(-)-és (S)(+)-Piperidin-3-karbonsav-etilészter 800 ml etanolban lévő 200 g (1,27 mól) piperidin-3- -karbonsav-etilésztert és 191 g (0,27 mól) L-(+)-borkő- 30 savat 4 napon keresztül 0—5 °C-on tartunk. A kapott csapadékot szűrjük, és szárítjuk. Ezután etanolból kétszer átkristályosítjuk, és így 128 g terméket kapunk, amely 153 °C-on olvad, és konfigurációja: (R). 35 [a]20 = +10,42° (C = 5, vízben). A kitermelés az elméleti hozam 32 %-a. Az anyalúgokat szárazra pároljuk, és a kapott maradékot kis mennyiségű vízzel felvesszük, ezt csekély feleslegben alkalmazott tömény nátrium-karbonát-oldattal meglú- 40 gosítjuk, és éterrel kétszer extraháljuk. Ezután az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és desztilláljuk. így 73 g (0,46 mól) olajos anyagot kapunk, amely vákuumban 933,25 Pa nyomás alatt 103 °C-on forr. A kapott olajat 70 g (0,46 mól) D-(—)-bor- 4° kősavat tartalmazó 450 ml etanolban oldjuk. Az oldatot állni hagyjuk, és annak szűrése után 111 g sót kapunk, amelyet 10 ml vizet tartalmazó 800 ml etanolból átkristályosítunk. Az (S)-konfigurációjú termék 154,5 °C-on olvad. 50 [a]^ = -10,1° (C = 5, vízben). A kitermelés az elméleti hozam 24,5 %-a. A bázisokat úgy állítjuk elő, hogy a kapott tartarátokat nátrium-karbonáttal kezeljük, és éterrel extraháljuk. így 55 59 g (R)(—)-piperidin-3-karbonsav-etilésztert, [a]p° = —1,9° (c = 5, vízben) és — A kitermelés az elméleti hozam 29,5%-a — 45,6 g (S)(+)-piperidin-3-karbonsav-etilésztert, 60 Í«]d° = +2 (C = 5, vízben) kapunk. A kitermelés az elméleti hozam 23 %-a. 65 4
