190722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-észterek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 722 2 A találmány új karbaciklin-észterek előállítási eljárására és gyógyszerkészítmények hatóanyagaként történő felhasználásukra vonatkozik. A DE-OS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088, 32 09 702, 32 04 443, 30 48 906 és 29 12 409 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokban bizonyos (5E)- és (5Z)-6a-karba-prosztaglandin I2 analógokat írnak le. A találmány szerinti vegyületeknél használt nómenklatúra Morton és Brokaw javaslatán alapszik (J. Org. Chem. 44, 2880 /1979/). A szóbanforgó vegyületek szintézisénél a kettős kötés tekintetében mindig kétféle izomer keletkezik, melyeket az (5E) vagy az (5Z) jelölés hozzátételével jellemezhetünk. Az ilyen típusú izomerek szerkezetét a csatolt rajzon szereplő (A) képlet [(5E)-6a-karba-prosztaglandin IJ, illetve (B) képlet [(5Z)-6a-karba-prosztaglandin I2] szemlélteti. A prosztaciklinek és analóg származékaik vonatkozásában a technika állása igen sok és széleskörű ismeretanyagot tartalmaz. így közismert tény, hogy ezen vegyületcsalád biológiai és farmatológiai tulajdonságainál fogva emlősök (az embert is beleértve) kezelésére alkalmas. Gyógyszerként történő alkalmazásuk azonban gyakran nehézségekbe ütközik, mivel a gyógyszerhatás ideje ezeknél a vegyületeknél terápiás szempontból nézve túlságosan rövid. Minden eddigi szerkezetváltoztatás célja az volt, hogy mind a hatás ideje, mind annak szelektivitása növekedjen. Azt találtuk, hogy a karbacíklin-származékok fenacil-észterei az említett karbaciklin-származékoknak megfelelő szabad savakhoz képest jelentősen hosszabb ideig tartó hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek hörgőtágító hatással rendelkeznek, alkalmasak a trombociták aggregációjának gátlására, értágító hatásuk van és ennek folytán csökkentik a vérnyomást, végül gátolják a gyomorsav szekrécióját. A találmány szerinti eljárással előállítható karbaciklin-észterek (I) általános képletében R, adott esetben fenil-, vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése hidroxilcsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése oxigénatom vagy -CH2- csoport, A jelentése transz -CH=CH- vagy -C = C- csoport; W jelentése hidroxi-metilén-csoport és a hidroxilcsoport a- vagy ^-konfigurációban állhat; D jelentése CH2- képletű csoport, vagy egyenes CH2 vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkiléncsoportot, E jelentése -C=C- képletű csoport vagy egy-CH=CR5 általános képletű csoport, ahol Rs hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek mind (5E)-, mind (5Z)-izomerek alakjában léteznek. Az R, fenilcsoport helyettesítetlen fenilcsoport, amely egy fenilcsoporttal lehet helyettesített, továbbá egy halogénatommal, így klór- vagy brómatommal, illetve egyvagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal. A W helyettesítőben lévő hidroxilcsoport a- vagy ßkonfigurációban állhat. Az R3 helyettesítő alkilcsoportként valamely 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel, így metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportot. A D alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szánláncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport. Különösen előnyösek a találmány szerinti vegyületek közül azok, melyekben E -C = C- képletű csoportot vagy olyan -CH=CRS- általános képletű csoportot képvisel, melyben Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű karbaciklin-észtereket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, X, A, D és E jelentése az előbbiekben már megadott, valamilyen bázis jelenlétében egy (ül) általános képletű w-halogén-ketonnal észterezünk — a (III) általános képletben R! jelentése az előbbiekben már megadott, míg Hal klóratomot vagy brómatomot képvisel. A (II) általános képletű vegyületeket —60 °C és 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten és valamilyen inert oldószerben reagáltatjuk a (ül) általános képletű oj-halogén-ketonokkal. Inert oldószerként például acetont, acetonitrilt, dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A reakciónál a szakemberek előtt az ilyen jellegű észterezési reakcióhoz szokásos és ismert bázisok alkalmazása jön szóba; előnyösek a tercier bázisok, mint például a trietil-amin, a trimetil-amin, a tributil-amin, a trioktil-amin, a piridin, az N,N-dietil-izopropil-amin, de ezüst-oxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátiurm-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot is használhatunk. A (II) általános képletű vegyületek a szabadalmi leírás bevezető részében felsorolt Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokból, a (III) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, ezeken túlmenően még a trombociták aggregációját is gátolják. Az (I) általános képletű új karbaciklinszármazékok ennélfogva értékes gyógyszerhatóanyagok. A vegyületek azonos hatásspektrum mellett nagyobb specifitást mutatnak és mindenekelőtt lényegesen hosszabb ideig tartó hatással rendelkeznek, mint a megfelelő prosztaciklinek. A PGI2-höz viszonyítva ezek a vegyületek nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új karbaciklin-észterek nagyobb szövetspecifitását simaizmokkal rendelkező szerveken, így például tengeri malacok csípőbelén (ileum), vagy nyulak izolált légcsövén (trachea) végzett kísérletekkel lehet kimutatni, amikoris lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet megfigyelni, mint a természetes eredetű E-, A- vagy F-típusú prosztaglandinok alkalmazása esetén. Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlemezke-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztemikus vérnyomás csökkentése anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az új vegyületek ennélfogva agyvérzés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér-eredetű szívbetegségek, koronária-trombózis, szívinfarktus, perifériás verőérbetegségek, ateroszklerózis és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
