190708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dibenzodiazepinonok előállítására

13

190708

Eredményel<:

Receptor kötődési vizsgálatok ICm (ramól l"1)

Oxutremorin vizsgálatok (p g/kg) i.v.

Mydriasis

Vizsgált

anyagok

Agykéreg

Gyomorfenék

simaizom

Szív

Fekélyellenes

ED50

hatás

ED70

NyéladzáB-gátlés

EDjo

ED so

(pg/kg)

i.v.

A

30

100

250

3.1

6.5

80

36.6

B

28

170

200

4.4

8.4

230

138

C

15

1 V 200

55

1.1

3.8

105

54

A táblázat adatai azt mutatják, hogy a nevezett vegyületeknek a muszkarin recepto- 20 rokhoz általánosságban nagy affinitásuk van. Ezenkívül megtudhatjuk az adatokból) hogy az új I általános képletû vegyületek a különböző szövetek muszkarin receptorai között különbséget tesznek. Ez következik abból, 25 hogy az agykéregpreparátumoknak jelentősen alacsonyabb az ICw-értéke mint a gyomor sima izomzat- és a szívpreparátumoknak.

A táblázat farmakológiai adataiból adódik - teljes összhangban a receptorkötődés ta- 30 nulmányával - hogy az Oxotreraorin által indukált gyomor nyálkahártya elváltozások keletkezését a nevezett vegyületeknek már olyan kis dózisa is gátolja, amelynél a nyálelválasztás csökkenését és mydriasis fellépé- 35 Bét nem lehet tapasztalni.

A következő példák a találmány alaposabb megmagyarázására szolgálnak:

5,10-dihidro-5-[(l~metil-l,2,5,6~tetrahidro-4-piridinil)-acetil ]-l lH-dibenzo(b,e)~

(l,4)diazepin-ll-on 45

14,0 g (0,072 mól) l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridin-ecetsav kálium Bóját 15 °C-on 150 ml vízmentes kloroformban szuszpendáljuk. A reakcióelegyet külső hűtéssel ezen a 50 hőfokon tartjuk. 5,8 ml (0,081 mól) tionilkloridot 20 ml kloroformban oldunk és ezt az oldatot a reakcióelegyhez csepegtetjük. Még 20 percig keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a bepárlási 55 maradékot bevisszük egy 300 ml abszolút dioxánból és 20 ml vízmentes piridinből álló elegybe, amelyben előzőleg 8,4 g (0,04 mól)

5,10-dihidro-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-on feliszapoltunk. Erős keverés közben a 60 reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük és 2 óra hosszat ezen a hőfokon tartjuk. Lehűlés után szűrjük és a Bzüredéket vízben oldjuk. A kémhatást Bzilárd nátrium-karbonáttal lúgossá tesszük és a vizes fázist kloroformmal 65

többször és alaposan kirázzuk. A kloroforraos fázisokat egyesítjük, szárítjuk és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot kovasavgélen etilacetát/metanol (térfogatarány: 9:1) eleggyel, mint eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 3,5 g (25X) amorf, címszerinti vegyületet kapunk. Összegképlete: C21H21NJO3, molekulasúlya

34^,42

Elemi összetétel (X): számított: C 72,6 H 6,09 N 12,09

talált: 71,9 6,31 12,14

IR (KBr): C = 0 1660, váll 1680 cm"1-nél UV (etanol): váll X = 270 nm-nél (etanol/KOH): Xbu 290 nm (E = 0,08), váll X = 260 nm-nél (E = 0,105)

»H-NMR (d«-DMS0, 80 MHz): 5 = 7,1-7,9 (8H—1T1, arom.H); 5,02 széles (1H, olef.H); 2,95 széles (2H, C = C-CH2-N) 2,68 (2H, N-CH2);

2,15-2,5 (2H-m; CO-CH2); 2,18 (3H-s; NCHs);

1,84 széles (2H; C = C-CHa); 12,00 széles (1H-s; kicserélhető H).

2. példa

5,10-dihidro-5-[ ( 1-meLil-1,2,5,G-Letrahidro-4-piridinil)-acetil]-l lH-dibenzo(b,e)~ <l,4)diazepin-ll-on és 5,10-dihidro-5- [ (l-metil-4~piperidinilidén)acetil]-l 1 tí-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll~on

16,8 g (0,08 mól) 4-hidroxi-l-metil-4-piperidin-ecetsav kálium sóját 15 °C-on 300 ml kloroformban szuBzpendáljuk. A reakcióelegyet külső hűtéssel ezen a hőfokon tartjuk.

14,2 g (0,12 mól) tionilkloridot 50 ml kloroformban oldunk és ezt az oldatot a reakcióelegyhez csepegtetjük. Még 20 percig keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot bevisszük egy 400 ml vízmentes dioxánból és 20 ml száraz piridinből álló elegybe, amelyben előzőleg

8,4 g (0,04 mól) 5,10-dihidro-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-l 1-ont feliszapoltunk. Erős keverés közben 2 óra hosszat 80 °C-ra melegítjük. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük

8