190708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dibenzodiazepinonok előállítására
5 190708 tés elérése céljából adott esetben többszöri, előnyösen egy - háromszori bevétel között osztunk szét. Az I általános képletű szubsztituált dibenzodiazepinon-8zármazékoknak és savaddíciós sóknak értékes tulajdonságaik vannak, főleg kiváló gyomor- és bélvédőhatásukkal tűnnek ki, a melegvérűeknél pl. gátolják a gyomorfekélyek kialakulását. Ezek továbbá kedvező terápiás hatásszélességet mutatnak a csekély toxicités és a lényeges mellékhatások hiánya következtében. Az I általános képletű szubsztituált dibenzodiazepinon-származékoknak és ezek farmakológiailag, azaz biológiailag elviselhető savaddiciós sóinak kiváló hatása lehetővé teszi ezek alkalmazását a humán- ill. állatorvosi gyógyászatban a gyomor vagy a belek megbetegedésének megelőzésében és kezelésében. Ezekkel például akut- és krónikus gyomor- és nyombélfekélyt (Ulcéra ventriculi, -duodeni), gyomorhurutot (Gastritis) vagy gyomorsavtúltengést embernél és állatnál egyaránt kezelni lehet. Ha a találmány szerinti I általános képletű szubsztituált dibenzodiazepinon-származékokat és/vagy farmakológiailag elviselhető savaddiciós sóikat a megadott betegségek kezelésére alkalmazzuk, úgy a gyógyszerészeti kiszerelésük más gyógyszercsoportoknak egy vagy több farmakológiailag aktív alkotórészét is tartalmazhatja, üyen gyógyszercsoportok: antacida (sav közömbösítők) (gy aluminium-hidroxid, magnézium-aluminát; elválasztásgátlók, így Hi-receptorgátlók pl. Cimetidin, Ranitidin; gyomor- és bélterápiás szerek pl. Metoclopramid, Bromoprid, Tiaprid; tranquülánsok (nyug tatók) így benzodiazepin-származékok pl. Diazepam, Oxazepam; spasmolytica (simaizom görcsoldók) pl. Bietamiverin, Camylofin; anticholinergics pl. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; gluko-kortikoidok így Prednisolon, Fluocortolon, Betamethason; nem-szteroidális gyulladásgátlók (antiphlogistica) így arü-ecetsavak és -propionsavak, heteroaril-ecetsavak és -propion- Bavak, benzo-tiazin-karboxamid-dioxidok, pirazolidindionok, kinazolinonok pl. Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Fenbufen, Flurbiprofen, Indometacin, Lonazolac, Sudoxicam, Piroxicam, Phenylbutazon, Bumadizon-Calcium, Proquazon; localanaesthetica (helyi érzéstelenítők) pl. Tetracain, Procain; adott esetben enzimek, vitaminok, aminosavak stb. Az I általános képletű vegyületeket a következőképpen lehet előállítani: b) Az I általános képletű vegyületek bármelyikét megkaphatjuk úgy, hogy egy II általános képletű dibenzodiazepinon-származékot - amely képletben Rí az előbb megadott jelentésű - egy III általános képletű savszármazékokkal acilezűnk, amely képletben R az előzőekben megadott jelentésű és Z nukleofil csoportot illetve lehasadó csoportot jelent. A II általános képletű vegyületek reakcióját III általános képletű savszármazékokkal az ismert módon végezzük el. A Z lehasadó csoport olyan csoport, amely a karboriilcsoporttal együtt - amihez kötött - jó reakciókészségű karbonsavszármazékot képez. Jó reakciókészBégű karbonsavszármazékként szerepelnek pl. a savhalogenidek, észterek, savanhidridek vagy vegyes savanhidridek, amelyek a megfelelő savak (Z=OH) sóiból és savkloridokból így foszor-oxi-kloridból, pirofoszforsav-tetrakloridból vagy klór-hangyasav-etilé8zterből képződnek vagy a III általános képletű vegyületeknek - amely képletben Z=OH - az N-alkil-2-halogén-piridinium-sókkal való reakciójából képződő N-alkil-2- -aciloxi-piridinium sók. Előnyösek az erős ásványi savak különösen a diklór-foszforsav vegyes anhidridjeivel végrehajtott reakciók. A reakciót adott esetben savmegkötő (protonakceptor) jelenlétében végezzük el. Megfelelő protonakceptorként említhetjük például az alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat így a nátrium-karbonátot vagy kálíum-hidrogén-karbonátot; a tercier szerves aminokat így a piridint, trietil-amint, etil-diizopropil-amint és a 4-dimetü-amino-piridint; vagy a nátrium-hidridet. A reakciót -25 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben hajtjuk végre. Közömbös oldószerként szerepelhetnek például a klórozott, alifás szénhidrogének így a diklór-metón, 1,2-diklór-etán; a nyílt láncú vagy gyűrűs éterek így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy az 1,4-dioxén; az aromás szénhidrogének így a benzol, toluol, xilol, o-diklór-benzol; a poláros nera-rprotikus oldószerek így az acetonitril, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid; vagy ezek elegye. A reakcióidő az alkalmazott III általános képletű acilezószer mennyiségétől és fajtójálól függően 15 perc - 80 óra lehet. A III általános képletű vegyületeket nem szükséges tiszta állapotban előállítani, hanem sok esetben a reakcióelegyben ismert módon „in situ” előállíthatok. b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R a hattagú heteroatomos gyűrűben adott esetben egy vagy két további metilcsoporttal szubsztituált ( l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridinil)metil- vagy l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridinilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy II általános képletű dibenzodiazepinon származékot egy TV általános képletű ecilezőszerrel reagáltatunk, amely képletben Z jelentése azonoB a III általános képletbeli jelentésével és Rp adott esetben egy vagy kát metüc8oporttal szubsztituált 4-piridinilvagy (4-piridinil)-metilcsoportot jelent. Az acilezés jól elvégezhető az a.) pontban felsorolt feltételek mellett, előnyös azonban a reakciót forrásban levő dioxánban, piridin, 4-dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében végrehajtani. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
