190708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dibenzodiazepinonok előállítására
21 190708 22 6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-l,2,5,6- - leír ahidro-4-piridinil)-kar bonil ]-1 lH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-l 1-on 6-klór-5,10-dihidro-l lH-dibenzo(b,e}-(l,4)diazepin-ll-on ós izonikotinsav-klorid-hidrogénklorid reakciójával 6-klór-5,10-dihidro-5-[(4-piridinil)-karbonil]-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-on és 6-klór~5,10-dihidro-5-[ ( l-metil-4-piridinium)-karbonil]-l lH-dibenzo ( b,e ) ( 1,4 ) diazepin-11-on-jodid köztitermékeken keresztül. Olvadáspontja: 296 °C (metanolból). összkitermelése: 53%. Amorf anyag (metanollal és diizopropil-éterrel való kezelés után). IR-spektrum (CHiClj): NH 3380 cm'1; C = 0 1675 cm’1. 5.10- dihidro-5-[ (1-metil-1,2,5,6-tetrahidro-4-piridinil)-acetil ]-l lH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-on 5.10- dihidro-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-on és 4-piridinecetsav-klorid-hidrogénklorid reakciójával 5,10-dihidro-5-[(4-pi-ridinil)-acetil]-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-11-on és 5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piridinium)-acetil]-llH-dibenzo(b,e) (l,4)diazepin-11-on-jodid köztitermékeken keresztül. 9. példa 5,10-dihidro-5[(l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridinil)-acetil]-HH-dibenzo(b,e)( 1,4)diazepin-11 -on 0,97 g (6,25 millimól) l-raetil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridinecetsav és 0,20 g (6,25 millimól) 75X-OS nátrium-hidrid (parafinolajban) elegyét 16 ml dimetil-formamidban 50-80 °C-on addig melegítjük, míg a hidrogénfejlódés tart (2-3 óra). Az így előállított nátriumsóhoz hozzáadunk 1,312 g (6,24 millimól) 5,10-dihidro-HH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-ont és 10 percen belül -10 °C-on becsepegtetünk 0,99 g 98%-ob foszfor-triklorid-oxidot. 4 óra hosszat keverjük -10 °C-on, 4 óra hosszat 0 °C-on végül 20 óra hosszal szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 200 g tört jégre öntjük, a pH-t nátrium-hidroxid oldattal 3,5- -re állítjuk, diklór-metánnal egyszer kirázzuk majd a vizes fázis pH-ját 9-re állítjuk ós diklór-metánnal alaposan kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kovasavgél tölteten etilacetát/metanol (térfogatarány = 9:1) eleggyel, mint eluélószerrel végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,63 g (29%) címszerinti vegyületet kapunk színtelen, amorf termékként, amely vékonyrétegkromatogram, százalékos elemi öszszetétel és IR-spektrum alapján azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. Hasonlóan kaphatjuk a következő vegyi} leteket: endo-5, U)-dihidro-5-([8-metil-8--azn-biciklo(3,2,l)okt-3-ill-acetill-l lH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-l 1-on exo-5,10-dihidro-5-([8-metií-8-aza-bicik lo(3,2,l)okt-3-il]-acetill-1 lH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-on !5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetill-11 H-dibenzo( b,e) {1,4 ) diazepin-ll-on 6-klór-5,10-dihidro-5-( (l-metil-4-piperidinil)-acetil]-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-on 5,10-dihidro-5-[(l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-4- -piridinil)-karbonil]-l lH-dibenzo(b,e) ( l,4)diazepin-11-on-hemihidrát 10. példa 5.10- dihidro-5-[(l-melil-l,2,5,6-Letrahidro-4-piridinil)-aceLil]-llH-dibenzo(b,e)( 1,4) diazepin] 11-on 1,552 g (10 millimól) l-melil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridinecetsavat 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk majd ehhez a szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 0 4C-on 1,1 g (10,14 millimól klór-hangyasav-etilésztert. Az így keletkezett reakcióelegyhez hozzáadunk 2,10 g (10 millimól) 5,10-dihidro-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-onl és egy óra hosszal 0 °C-on majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Külső jeges hűtés mellett a reakcióelegyet 160 ml 2 N nátriumhidroxid oldatba bekeverjük, majd diklór-melénnal alaposan kirázzuk és a szerves fázist vákuumban bepéroljuk. Kovasavgél tölteten, etilacetét/metanol (térfogatarány = 9:1) eleggyel, mint eluélószerrel végzett oBzlopkromatográfiás tisztítás után 0,87 g (25X) cimszerinti vegyületet kapunk színtelen, amorf termékként, Bmely vékonyrétegkromatogram, IR- és NMR-spektrum alapján az 1. példa szerint előállított vegyülettel teljesen azonos. Hasonló módon kaphatjuk meg: 5.10- dihidro-5-[ ( i-rue til-1,2,5,6-tetrahidro-4-piridinil)-karbonil]-llH-dibenzo(b,e) (l,4)diazepin-l 1 -on-hemihidrá i 5.10- dihidro-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-on és 1-metil-1,2,5,6-tetrahidro-izonikotinsav reakciójával. Olvadáspontja: 233-234 °C (diizopropil-éter/etilacetát). Endo-5,10-dihidro-5-{[8-melil-8-aza-biciklo(3,2,l)okt-3-il]-acetill-llI!-dibenzo( b,e) ( 1,4 )diazepin-l 1-on 5.10- dihidro-llH-dibenzo(b,e)( 1,4) diazepin-11-on és tropán-3oc-ecetsav reakciójával. Olvadáspontja: 226-227 “C (etilacetát). 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 12
