190706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ftálimid származékok előállítására
3 190706 1 Találmányunk az I általános képletü vegyületek, savaddiciós sói, és e sókat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.,... Jelen szabadalmi leírásban a változó szubsztituensek jelentése a következő: A jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport, amely hidroxilcsoportlal helyettesített is lehet, B jelentése egyes vagy kettős kötés, Q 1,2-fenilóncsoport, amely részben vagy egészben hidrogénezett is lehet. A találmányunk szerinti új ftálimid-Bzármazékok gyógyszerek hatóanyagaként elsősorban szívgyógyszerekben, ritmus-zavarok megelőzésére és kivédésére használhatók. Találmányunk tárgya eljárás a I általános képletü új ftálimidszármazékok savaddiciós sóinak előállítására, oly módon, hogy a) egy II általános képletü karboxamid-származékot egy III általános képletü ftálsav-anhidrid-származókkal reagáltatunk, előnyösen aprotikus oldószer jelenlétében, vagy b) egy IV általános képletü karbonsavat melegítünk előnyösen aprotikus oldószer jelenlétében, vagy c) egy II általános képletü karboxamid-származékol egy V általános képletü ftálimid-származékkal reagáltalunk, előnyösen oldószer nélkül, majd a terméket szerves vagy szervetlen savval savaddiciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben egyik sóból másik sót állítunk elő. Az a) vagy b) eljárásunk Bzerint előnyösen úgy járunk el, hogy a reakciót trialkilamin valamint benzol vagy toluol jelenlétében játszatjuk le a reakcióelegy forrpontján. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy. az oldószert és az adott esetben alkalmazott trialkilamint célszerűen csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékból, illetve a lehűlt olvadókból savakkal addíciÓB sóikat képezhetünk, melyeket kristályosítással tisztítunk. Pirrolidint tartalmazó I általános képletü termék előállítására kiindulhatunk olyan II általános képletü aminból, amely már pirrolidint tartalmaz. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy pirrolin-gyűrűs terméket állítunk elő, és a ftálimid-származék pirrolin-gyűrűjének kettős kötését telítjük. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogónezéssel végezzük el, platina, palládium, Raney nikkel, stb. katalizátorok jelenlétében. Célszerűen 5-10%-os palládiura/csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten légköri nyomáson hidrogénezünk, a hidrogéngáz felvétel megszűnéséig. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk alkoholt. A terméket az oldószer lepárlása után nyerjük ki. Találmányunk tárgyát képezik a I általános képletü vegyületek savaddiciós sóinak előállítása. A sóképzéshez szerves vagy szervetlen savakat, mint sósavat, kénsavat, ecetsavat, fumérsavat, para-toluolszulfonsavat, vagy suv-ionokat használhatunk fel. Egyik sóból a másik sót is előállíthatjuk, illetve a sói ból a szabad bázist felszabadíthatjuk. A találmányunk szerinti I általános képleté vegyületek sóit a gyógyszergyártás ismert módszereivel gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Ehhez különféle adalékanyagokat, oldószereket, hígítószereket, vivő-, csúsztató-, ragasztó-, segédanyagokat alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti termékeket további biológiai hatással rendelkező adalékanyagokkal kiegészítve is alkalmazhatjuk. A IV általános képletü kiindulási anyagok újak. Előállításuk a II általános képletü karboramid és III általános képletü ftálsavanhidrid származékok reagéltatáséval tetrahidrofurán jelenlétében szobahőmérsékleten történhet. Az I. általános képletü vegyületek antiari'.miás hatását patkányokon végzett preventív aconitin aritmia tesztben hasonlítottuk össze, amelyet az alábbiak szerint végeztünk: 200-250 g súlyú, vegyesnemű, Wistar törzsű patkányokat i.p. 1,25 g/kg uretánnal nai kozitáltuk és EKG-jukal II. standard végtagi elvezetésben Heilige készüléken regisztráljuk. Aritmiát 30 ug/kg aconitin-nitrát i.v. infúziójával váltottunk ki, majd az EKG-kép alakulását 30 percen keresztül folymatosan fig yeltük. A vizsgálati anyagokat az aconitin-infúzió megkezdése előtt kettő perccel adagoltuk az állatoknak, i.v., egereken mért i.v. LD<o/io mg/kg dózisokban. Pozitív eseteknek tekintettük azokat, amelyeknél az aconitin-infúziót követő 30 percen belül az aritmia egyetlen típusa sem jelentkezett. Az I. általános képletü vegyületek farmakológiái hatékonyságát a III. táblázat tartalmazza, amelyben feltüntettük a pozitív esetek százalékát, valamint az aritmia megjelenésének átlagos idejét azoknak az állatoknak az esetében, amelyeknél a kiváltott aritmia 30 percen belül jelentkezett. Jelen kísérletekben n 0,9% NaCl oldattal i.V. (0,1 ml/100 g) előkezelt kontroll állatoknál (n=20), az aconitin-nitrát aritinogén hatása 2,88+0,32 perc elteltével jelentkezett. A kiemelkedő antiaritiniás sajátsággal rer delkező vegyületek esetében EDus és EDiso értékeket számítottunk Zetler és Strubelt által leírt aritmia modellen [Arzneim Forsch. (Drug Res. 1980. 30. 1497.).] Ezek szerint a tesztanyagokat legalább három dózisban, uretánnal altatott patkányoknak adagoltuk, intravénáson (iv.), öt perccel az aconitin infúzió indítása előtt. A kontroll csoportot 2 ml/kg térfogatban 0,9%-os NaCl oldattal kezeltük. Az aconitin infúziót a kamrai aritmiák megjelenéséig folytattuk és közben meghatá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
