190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 19070! 42 48. példa Litium-diizopropil-amid-oldatoL (előállítva 1,0 g diizopropil-aminból és 6,9 ml l,6n n-butil-lítiumból) és 1,8 g hexametil-foszforamidot 50 ml tetrahidrofuránban lehűtünk - 50 °-ra és cseppenként 0,35 g propiolsaval adunk hozzá. A reakciókeveréket lassan (2 óra alatt) -15 °-ra hagyjuk felmelegedni és cseppenként, 15 perc alatt 10 ml tetrahidrofuránban oldott 1,04 g 5-/4-klór-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint adunk hozzá. A hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Az elegyet 100 g jégre öntjük, a vizes fázist elválasztjuk, 20 ml etil-acetáttal mossuk, tömény kénsavoldattal pH 2-re állítjuk be és ismét 20 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist pH 6-ra állítjuk be és 5x30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát-magnézium-szulfét keverék felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 5-/6-Karboxi-hex-5-inil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk. 49. példa 4,0 g (0,03 mól) 5-metil-imidazo(l, 5--a)piridint és 4,9 g tetrametilén-diaraint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot nitrogéngáz alatt lehűtjük 0 °-ra és cseppenként 26,5 ml l,6n n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 0 alatt tartjuk. 40 perc múlva ezt az oldatot 4- -bróm-krotonsav-etil-észter (7,02 g) 90 ml tetrahidrofuránnal készült jéghideg oldatához adjuk. 15 perc múlva a reakciókeveréket fölös, telített ammónium-klorid-oldattal elbontjuk és ös8zerázzuk 100 ml vízzel és 150 ml etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 5-/4-Etoxi-karbonil-but-3-enil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk. 50. példa 4,0 g 5-metil-imidazo(l, 5-a)piridint és 4,9 g telrametilén-diamint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot nitrogéngáz alatt lehűtjük 0 °-ra és cseppenként 26,5 ml l,6n n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 0 alatt tartjuk. 40 perc múlva ezt az oldatot 10,4 g 1-tetrahidropiranil-oxi-8-bróm-okt-6-in 80 ml tetrahidrofuránnal készült jéghideg oldatához adjuk. 30 perc múlva a reakciót 50 ml 2n sósavoldatlal leállítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten még 2 óráig keverjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re állítjuk be. Metilén-kloriddal (3x30 ml) extrahálva, nátrium-szulfát felett szárítva, szűrve és bepárolva, majd kromatografálva (szilikagél, etil-acetát) 5-/9-hidroxi-non-7-inil/-imidnzo( 1, 5-a)piridint kapunk. 51. példa 150 mg 5-/4-karboxi-buta-l, 3-dienil/-imidazo(l, 5-a)piridint 9 ml metanolban oldunk és 100 mg 10%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá. A reakciókoveréket légköri nyomáson 2 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 5-/4-karboxi- butil/-imidazo(l, 5-a) azonos a 8. példában előállított vegyülettel. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 18 g 3-etil-tio-imidazo(l, 5-a)piridint - Blatcher és Middlemiss, Tetrahedron Letters 21, 2195 (1980)/ 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz cseppenként, -50 °-on 1,6 molos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk 30 perc alatt. A hozzáadás után a reakcióelegyet -50 °-on még 45 percig keverjük és a hűtött oldathoz 10 perc alatt cseppenként 10 ml dimetil-formamidot adunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 500 ml jeges vízbe öntjük. A keveréket 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográf iával tisztítjuk, dietil-éter/hexán (1+2) eleggyel eluálva. Az oldószert lepároljuk. 5- -Formil-3-etil-tio-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 41-43 °. 200 ml izopropanolban oldott 20 g 5-formil-3-etil-tio-imidazo(l, 5-u)piridinhez körülbelül 15 g Raney-nikkelt adunk. A reakciókeveréket keverjük és 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A katalizátort kovaföldön át leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot oszlopkromatográfiúval szilikagéloszlopon tisztítjuk és dietil-éter/etil-acetát (2+1) eleéíííyel eluáljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 5-Formil-imidazo(l, 5- -a)piridint kapunk; olvadáspont 138-140 °. 150 mg nátrium-hidrid és 25 ml toluol kevert szuszpenziójához cseppenként, 10 perc alatt 550 mg trietil-4-foszfono-krotonátot adunk. A reakcióelegyet hűtéssel jeges f irdón 5 "-on tartjuk. Ezután az elegyhez 300 mg 5-formil-imidazo( 1, 5-a)piridint adunk és szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük és 2 il00 ml etil-acetáttal exlraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk és dielil-éter/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az oldószert csök-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
