190699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás légzési zavarokat nem okozó, nalbufintartalmú analgetikus készítmények előállítására
8 190699 9 használhatunk például parabéneket; pufferként használhatunk például citrátot és stabilizálószerként például nátrium-metabiszulfitot vagy EDTA-t. Az oldatot izotóniásra állíthatjuk be nátrium-kloriddal vagy más anyagokkal. A kapott oldatot hővel vagy szűréssel sterilizálhatjuk. d) Injekcióban beadható paronterális készítményt állítunk elő úgy, hogy 1-100 mg nalbufint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és 0,1-20 mg hidromorfont vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vizes oldatban feloldjuk. Társoldószerként alkalmazhatunk például propilén—glikolt; konzerválószerként használhatunk például parabéneket; pufferként használhatunk például citrátot és stabilizálószerként például metabiszulfitot, vagy EDTA-t. Az oldatot izotóniásra állíthatjuk be nátrium-kloriddal vagy más anyaggal. A kapott oldatot hővel vagy szűréssel sterilizálhatjuk. Szuszpenzió a) Orálisan beadható vizes szuszpenziót készítünk, amelynek 5 ml-e 1-100 mg finoman eloszlatott nalbufint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és 1-100 mg morfint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza megfelelő szerrel, például nátrium-karboxi-metil-cellulózzal szuszpendálva. Védókolloidként például metil-cellulózt, felületaktívszerként például TWEEN 80-at, konzerválószerként például nátrium-benzoátot, viszkozitásnövelő szerként például szorbitált, ízesítőszerként például vanillint, stabilizálóként például EDTA-t és pufferként például foszfátot, továbbá valamilyen édesítőszert is alkalmazhatunk. b) Orálisan beadható vizes szuszpenziót készítünk úgy, hogy 5 ml 1-100 mg finoman eloszlatott nalbufint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és 0,1-20 mg oximorfont vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza egy megfelelő szerrel, például nátrium-karboxi-metil-cellulózzal szuszpendálva. Védőkolloidként például metil-cellulózt, felületaktívszerként például TWEEN 80-at, konzerválószerként például nátrium-benzoátot, víszkozításnóvelő szerként például szorbitált, ízesítőszerként például vanillint, stabilizálóként például EDTA-t és pufferként például foszfátot, továbbá valamilyen édesítőszert is alkalmazhatunk. c) Orálisan beadható vizes szuszpenziót állítunk elő, amelynek 5 ml-ében 1-100 mg finoman eloszlatott nalbufin vagy gyógyászatilag elfogadható sója és 0,5-50 mg oxikodon vagy gyógyászatilag elfogadható sója van Bzuszpendátva megfelelő szerrel, például nátrium-karboxi-metil-ceüuíózzal. Védőkolloidként például metil-cellulózt, felületaktívszerként például TWEEN 80-at, konzerválószerként például nátrium-benzoátot, viszkozitásnövelő szerként például szorbitált, ízesítőszerként például vanillin!., stubilizálószerkónL példáiul EDTA-t és pufferként például foszfátot, továbbá valamilyen édesítőszert is alkalmazhatunk. d) Orálisan herei ható vizes szuszpenziót állítunk elő, melynek 5 ml-ében 1-100 mg finoman closzlaLol.L nalbufin vagy gyógyászatilag elfogadható sója és 0,1-20 mg hidromorfon vagy gyógyászatilag elfogadható sója van szuszpendálva megfelelő szerrel, például nátiium-karboxi-metil-cellulózzal. Védókolloidkónt például mntil-cellulózL, felülelaktívBzerként például TWWEN 80-at, konzerválószerként például nátrium-benzoátot, viszkozitásnövelő szerként például szorbitált, ízesítőszerként például vanillint, stabilizálószerként például EDTA-t és pufferként például foszfátot, továbbá valamilyen édesítőszert is alkalmazhatunk. Farmakológiai vizsgálatok (1. példa) Viszgálati módszerek A találmány szerint előállított készítmények nem várt additív analgetikus hatását egereken végzett kísérleteken bizonyítottuk. Kísérleti állatként a Charles River Breeding Laboratories-tól beszerzett, 18-22 g súlyú, 16-22 órája éhező hím CF1 egereket használtunk. Mindegyik egérnek szubkután nalbufin-hidrokoloridol és/vagy morfin-szulfátot adunk, amelyet teljesen feloldottunk konyhasóoldatban és előre összekevertünk a megfelelő arányban. 10 ml/kg dózistérfogatai alkalmazunk. Az egyes dózisokat kódokkal jelöljük meg és a kísérletet végzők nem tudják az. egyes kódok jelentését. Analgetikus hatás egereken fenil-kinonnal kiváltott görcsök ellen: Standard módszert alkalmazunk az analgetikus hatás kimutatására és összehasonlítására az analgetikus hatóanyagok különböző osztályainál. A kísérletben kapott eredmények jó megfelelést mutatnak az emberekre kifejtett hatással. A fenil-p-benzokinonnal egereken kiváltott görcsök elleni hatást H. Blumberg és munkatársai módszerével Proc. Soe. Exp. Bioi. Med. 118, 763-766 (1965) határoztuk meg. Az egereken szubkután nalbufin-hidrokloridot, morfin-szulfátot, e két anyag kombinációját vagy csak oldószert adunk be különböző dózisokban, és intruperilorieálisan feril-p-benzokinonl adunk be injekció formájában. A fenil-p-benzokinonl 0,1 mg/ml-es oldatként állítjuk elő, oldószerként 5%-os eLancilos vizet alkalmazva; a görcsöket kiváltó adag 1,25 mg/kg, amelyből 0,25 ni]-i adunk be 20 g testsúlyra számítva. 5 perccel fenil-p-benzokinon beadása után elkezdjük figyelni az egereket, hogy a görcsök fellépnek-e; a vizsgálatot 10 percig folytatjuk. Minden egeret csak egyszer használunk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
