190699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás légzési zavarokat nem okozó, nalbufintartalmú analgetikus készítmények előállítására
2 190699 :î A találmány tárgya eljárás légzési zavurokat nem okozó, nalbufintartalmú analgetikus kompozíciók előállítására. A 3 393 197 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban N-szubsztituált- 14-hidroxi-dihidro-normorfinokat ismertetnek, amelyek közé tartozik az N-ciklobutil-metil-származék is, melynek triviális neve nalbufin, és amely az (1) általános képlettel jellemezhető. A nalbufin alkalmazását analgelikumként enyhe vagy erős fájdalom ellen több irodalmi hivatkozás ismerteti fH.W. Elliott és munkatársai:. J. Med. (Basel), 1, 74- -89 (1970); H. Blumberg és munkatársai: Pharmacologist, 10, 189 (1968); P. Roberts: Drugs of the Future, 2, 613-5 (1977)]; a nalbufin anesztetizáló hatását önmagában és morfinnal együtt adva DiFazio és munkatársai [Anesth. Analg. (Cleveland), 60, (9), 629-633 (1981)1 vizsgálták. A 4 237 140 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás nalbufin és acetaminofen analgetikus keverékét ismerteti, míg a 4 282 215 számú amerikái egyesült államokbeli szabadalmi leírás nalbufin és aszpirin unalgetiku3 keverékét írja le. A morfin, az oximorfon, az oxikodon és a hidromorfon jól ismert erős norkotikus analgetikumok, melyeknek sajnos kábító és/vagy eufóriát kiváltó hatásuk is lehet és parenterális alkalmazás esetén károsíthatják az egészséget. Emellett, ezek a narkotiumok légzési zavarokat is okozhatnak a betegnél, különösen hogyha anesztézia során alkalmazzák őket. A 3 773 955 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy olyan módszert ismertetnek, amellyel az előbb felsorolt és más erős analgetikumok egészségkárosító hatása lecsökkenthető. A leírás szerint a naloxon parenterálisan hatásos, de orálisan hatástalan mennyiségét alkalmazzák egy másik analgetikummal kombinálva, így orálisan hatásos, de parenterálisan hatástalan analgetikus készítményt kapnak. A parenterális alkalmazás során a naloxon csökkenti a légzéskárosító hatást, az eurfóriát és más mellékhatásokat, megszünteti azonban az analgetikus hatást is. Az ilyen készítmény orális alkalmazása esetén analgetikus hatást fejt ki, de minthogy a naloxon orálisan hatástalan, így nem csökkenti a káros mellékhatásokat, A narkotikumok alkalmazásával kiváltott anesztézia esetén tapasztalható naloxon-antagonizmust ismerteti a következő publikáció: B.J. Kripke és munkatársai: J. of the International Anesthesia Research Society, 55. kötet, 6. szám, 800-805. oldal, 1976. novembor-deeember. A találmány szerint egy olyan analgetikus kompozíciót állítunk elő, amely egy narkotikus analgetikumból - mofinból, oximorfonból, oxikodonból, hidromorfonból vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sójából - és nalbufinbői vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából^áll, . Az 1. ábrán bemutatjuk a rialbufin-hidroklorid és a morfin-szulfát kölcsönhatását egerekben fonil-p-bonzokinoriuul kiváltott görcsökre. A nalbufin, amelynek kémiai neve ( — )— 17— -( ci klobuLil-met.il)-4,5ac-epoxi--morfinán-3,6a-, 14-triol, előállítása ismertetésre került a 3 393 197 számú amerikai egyesült államokbeli szabudalmi leírásban. Jól ismert, hogy a nalhufinrmk és a többi, u találmányunk szerinti készítményben alkalmazható analgelikutnnak, például a morfinnak, az oxitnorforinak, az oxikodonnak és a hidromorforinak analgetikus hatása van az emberre és az emlősállatokra. A nalbufin és a többi, a találmány szerinti készítményben alkalmazható analgotikumok helyett gyógyászatilag elfogadható sóik is alkalmazhatók. Ilyen sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, hidrogén-szulfátok, nitrátok, cifrátok, tartarátok, hidrogén-tartarátok, foszfátok, maiatok, maleátok, fumarátok, szukeinátok, acelátok és pamoátok. A találmány szerinti készítményeket orálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan beadható egységadagok formájában állítjuk elő, úgy, hogy a nalbufin analgetikusnn hatásos mennyiségéi morfin, oximorfon, oxikodon vagy hidromorfon analgetikusan hatásos mennyiségével keverjük össze. A nalbufin mennyisége mind az orális, mind pedig a parculerális beadásra szánt egységadagokban körülbelül 1-100 mg, előnyösen körülbelül 5-60 mg, míg a narkotikus arialgctikum monynyisége a következő: a) körülbelül 1-100 mg, előnyösen körülbelül 5-60 mg morfin; b) körülbelül 0,1-20 mg, előnyösen körülhelíil 0,5-10 mg oximorfon; c) körülbelül 0,5-50 mg, előnyösen körülbelül 2,5-30 mg oxikodon; d) körülbelül 0,1-20 mg, előnyösen körülbelül 0,5-10 mg hidromorfon. A találmány szerinti készítményeket bármilyen ismert orális alkalmazásra megfelelő formában kiszerelhetjük. Az orálisan beadható adag kifejezés alatt értjük az orálisan beadható szilárd készítményeket egységadagok formájában, mint amilyenek például a tabletták, kupszulák, granulál uniók, porok, ostyában csomngolt porok, vagy folyékony formátlan, például a szirupokat, keverékeket és szuszpenziókat, A meghatározásba beletartoznak a meghatározol! összetételű poralak fi készítmények is, amelyekből oldatokat, emulziókat vagy szusz penziókat lehet előállítani. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak más hatóanyagokat is, Így például aszpirint, aeetaminofent, fenucetint, koffeint, antihisztaminokal, homalropinl, inetil-hrornidot, fenil-toloxamiri-citrátot, harbiturátokat vagy ezek elegyét. A készítmény tartalmazhat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
