190698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamid-szármaékok és ezeket hatóanagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 190698 16 daiban oldunk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktot szárítjuk és beszűkítjük. A maradékot 10 ml metilén-kloridban ás 1,2 g trietil-aminban oldjuk és a 3.2. példa szerinti termék 10 ml metilén-kloridos oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot etil-ácetátban felvesszük, telített nátrium-bikarbonét oldattal, 1 n sósavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és beszűkítjük, miközben halványsárga gyanta keletkezik. Kitermelés: 61%. NMR i: 7,3-6,8 m (14H); 5,0 s (2H); 5,0- -4,8 m (1H); 4,5 s (2H); 4,2-3,5 m (3H); 3,0 s (3H); 3,3-2,4 m (6H); 2,0-1,6 m (2H); 1,1 t (3H). 3.7. 3 ( S ) -[ N-metil-N-(2-etoxi-karbonil-4-fenil-butil)-karbamoil]-l, 2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav 3 g 3.6 példa szerint előállított vegyületet 40 ml trifluor-ecetsavban 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk és beszűkítjük. Kitermelés: 63%. NMR <5 7,4-6,9 m (9H); 6,8 bs (1H); 4,6 t <1H);4,4 s <2H); 4,2-3,5 m <2H); 3,4-2,3 m (7H); 3,0 s (3H); 2,0-1,6 m <2H); 1,1 t (3H). Lizinsó: színtelen por, IR 1730, 1610 cm-1. 4. példa 3 ( S )-[ N-metil-N- ( 2-kar boxi-4-fenil-butil) - -karbamoil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav 1,3 g 3.7, példa szerint előállított vegyületet 20 ml etanolban oldunk, 20 ml 6 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, az etanolt vákuumban eltávolítjuk, 1 n sósavval savanyítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd beszűkítjük. Kitermelés: 74%. NMR & 7,6-6,9 m (9H); 6,0 bs (2H); 4,6 t (1H); 4,4 s (2H); 3,4-2,3 m (7H); 3,0 s (3H); 2,0-1,6 m (2H). 5. példa 3(S)-[N~etil-N-(4-fenil-2R-etoxi-karbonil -butil)-karbamoil]-l,2,3,4-tetrahidro~izo- kinolin-3-kar bonsav 5.1. N-etil-N-(2-etoxi-karbonil-4-fenil-butil)-amin 17 g 2-metilén-4-fenil-vajsav-etilósztert (1.4. példa) és 3,6 g etil-amint 50 ml abszolút etanolban oldunk és 4 MPa nitrogénnyomás alatt 20 órán keresztül 105 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 5 n sósavval felvesszük, éterrel extraháljuk és a vizes oldatot kálium-karbonáttal pH = 9,5-ig lúgositjuk, ismét éterrel extraháljuk, kálium-karbonáttal szárítjuk és beszűkítjük. Kitermelés: 45%. NMR (CDCb) á: 7,1 s (5H): 4,1 q (2H); 3,0-2,2 m (6H); 2,0-1,4 m (2H); 1,1 d + t (6H). 5.2. 3(S)-[N-etil-N-(4-fenil-2-etoxi-karbonil-butil)-karbamoil]-l,2,3,4-tet- rahidro-izokinolin-3-karbonsav- -benzilészter Az 1.2. és 1.6. példákban ismertetett módon 4,25 g l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3- --karbonsav-benzilésztert foszgénnel és 2,5 g N-etil-N-(2-etoxi-karbonil-4-fenil-butil)-amin- nal reagáltatunk. A kovasavon végzett kromalográfia után (futtatószer: ecetészter/ciklohexán 1 : 5) 1,99 g 1. izomert és 2,45 g 2. izomert kapunk. 1. izomer: NMR (CDCla) é 7,3-6,8 m (14H); 5,05 s (2H): 4,95 t (1H); 4,48 s (2H); 4.2- 3,5 m (4H); 3,4-2,4 m (6H); 2,0-1,6 m (3H); 1.1 t (6H). Kitermelés: 32%. 2. izomer: MMR (CDCLs) i 7,3-6,8 m (14H); 5,05 s (2H); 4,82 t (1H); 4,4 s (2H); 4.2- 3,5 m (4H); 3,4-2,4 m (6H); 2,0-1,5 m (3H); 1.1 t (6H). Kitermelés:35%. 5.3. 3(S)-[N-etil-N-(4-fenil-2R-etoxi-karbonil-butil)-karbamoil]-l,2,3,4-tet- rahidro-izokinolin-3-karbonsav 1,9 g 1. izomert (5.2. példa) az 1.7. példában ismertetett módon hidrogénezünk. Kitermelés: 85%. 1H-NMR & 7,4-6,9 m (9H); 6,5 bs (1H); 4,6 t (1H); 4,4 s (2H); 4,2-3,5 m (3H); 3,4- -2,3 m (6H); 2,0-1,6 m (2H); 1,3-0,9 m (6H). Lizinsó: 0,87 g fenti terméket 10 ml metanolban oldunk és 0,28 g lizin 5 ml vizes oldatéval elegyítjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot éterben elkeverjük és a színtelen port leszűrjük. 6. példa 2(S)-[N-etil-N-(4-fenil-2R-etoxi-karbonil-butil)-karbamoil]-cisz-endo-oktahidro-indol-2-karbonsav 6.1. 2(S)-cisz-endo-oktahidro-indol-2--kar bonsav-benzilészter-hidroklorid 3 g 2(S)-cisz-endo-oktahidro-indol-2- -karbonsavat (előállítás: 37 231 számú európai szabadalmi bejelentése szerint) adagolunk 28,5 ml benzilalkohol 3 ml tionil-kloridos oldatához, melyet -10 °C hőmérsékleten állí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
