190698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamid-szármaékok és ezeket hatóanagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 190698 12 dot elkeverünk és jéghűtés közben a fenti oldathoz csepegtetjük.' Ezután 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán keresztül hűlni hagyjuk. Az etanol főtömegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, beszűkítjük és desztilláljuk. Forráspont: 90 #C/0,1. Kitermelés: 70%. 1.4. 2-metilén-4-fenil-vajaav-etilészter 26,6 g (0,1 mol) fenetil-malonsav-dietilésztert 1 óra alatt 65 ml abszolút etanolban felvett 5,6 g kálium-hidroxidhoz csepegtetünk kevertetés közben. A reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5 percen keresztül forraljuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot jeges vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. A második extraktot szárítjuk és beszűkítjük, majd 8,8 ml dietil-aminnal semlegesítjük. 12 ml 30%-os formaldehidet csepegtetünk hozzá, 3 órán keresztül kevertetjük, majd kálium-karbonáttal telítjük és éterrel extraháljuk. Az extraktot hígított sósavval mossuk, szárítjuk és beszűkítjuük. Kitermelés: 68%. NMR (CDCU): é = 7,05 s (5H); 6,02 s (1H); 5,4 s (1H); 4,15 q (4H); 2,65 bs (4H); 1,25 t (3H). 1.5. N-izopropil-N-(2-etoxi-karbonil-4- -fenil-butil)-amin 14,2 g 2-metilén-4-fenil-vajBav-etilésztert és 5,7 ml izopropil-amint 25 ml abszolút etanolban kevertetünk szobahőmérsékleten 12 napon keresztül, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 1 n sósavban felvesszük, éterrel extraháljuk, a vizes fázist nátrium-karbonáttal lúgosítjuk, éterei extraháljuk, szárítjuk és beszűkítjük. Kitermelés: 58%. NMR (CDCU): i : 7,1 s (5H); 4,1 q (2H); 3,0-2,2 m (6H); 2,05-1,5 m (3H); 1,22 t <3H); 1,0 d (6H). 1.6. 3(S)-[N-izopropil-N-(4-fenil-2-etoxi-kar bonil-butil)-karbamoil]-l, 2,3,4- tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav- -benzilészter A nyers N-klór-karbonil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-benzilésztert (1.2. példa) 10 ml CHjCU-ben felvesszük és 2,6 g N-izopropil-N-(2-etoxi-karbonil-fenil-butil)-amin és 1,2 ml trietil-amin 10 ml metilén-kloridos oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 órán keresztül 35 #C hőmérsékleten melegítjük, majd szárazra pároljuk, etil-acetátban felvesszük, 1 n sósavval, telített nátrium-bikarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és beszűkítjük. A nyersterméket kovasavon a két diasztereomerre szétválasztjuk. 1. izomer: NMR: (CDCb) <5 7,3-6,8 m (1H); 5,05 a + t (3H); 4,48 s (2H); 4,2-3,5 m (4H); 3,4-2,4 m (6H): 2,0-1,6 m (2H); 1,3-0,9 m (9H). 2. izomer: NMR: (CDCb) S 7,3-6,9 m (1H); 5,0 s (2H); 4,8 t (1H); 4,52 s (2H); 4,2-3,5 m (4H); 3,3-2,4 m (6H); 2,0-1,6 m (2H); 1,3-1,0 m (9H). Kitermelés: 34%. 1.7. 3(S)-[N-izopropil-N-(4-fenil-2-etoxi-kar bonil-butill-karbamoil ]-l,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-3-karbonBav 1.7.1. 1, izomer 1,35 g 1. izomert (1.6. példa) 30 ml etanolban 0,7 g Pd/C (10%-os) katalizátoron 4 órán keresztül 0,1 MPa nyomás mellett hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után szűrjük és beszűkítjük. Kitermelés: 84%. NMR é = 7,4-6,9 m (9H)i 6,5 bs (1H); 4,66 t (1H); 4,4 s (2H); 4,2-3,5 m (3H); 3,4- -2,3 m (7H); 2,0-1,6 m (2H); 1,3-0,9 m (9H). Nátriumsó: 0,35 g fenti terméket 10 ml vízben felveszünk, 63 mg nátrium-bikarbonáttal 30 percen keresztül melegítjük, majd beszűkítjük, éterrel kicsapjuk és a színtelen kristályokat szűrjük. IR 1730, 1620 cm'1. 1.7.2. 2. izomer 1,62 g 2. izomert (1.6. példa) 30 ml abszolút etanolban 0,7 g Pd/C (10%-os) katalizátoron 1,5 órán keresztül 0,1 MPa hidrogénnyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után szűrjük és beszűkítjük. Kitermelés: 73%. NMR i = 7,3-6,9 m (9H); 5,1 bs (1H); 4,60 t (1H): 4,30 s (2H); 4,2-3,5 m (3H); 3,3- -2,4 ro (7H); 2,0-1,5 m (2H); 1,4-1,0 m (9H). Lizinsó: 0,57 g fenti terméket 10 ml metanolban oldunk, 0,21 g lizint adunk hozzá 5 ml vízben feloldva, majd szárazra pároljuk, éterrel elkeverjük és a színtelen kristályokat szűrjük. IR 1730, 1610'1. 2. példa 3(S)-[N-izopropil-N-(4-fenil-2-karboxi-butil)-karbamoil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav 2.1. 1. izomer 0,55 g 1.7.1. példa szerint előállított vagyületet 6 ml etanolban oldunk, 6 ml 6 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az etanolt eltávolítjuk, 1 n sósavval savanyítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, mganézium-szulfátcn szárítjuk, beszűkítjük és kloroform/petroléter elegyből átkristályositjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
