190698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamid-szármaékok és ezeket hatóanagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7190698 8-b) általános képletû vegyületté hidrolizélha- tó. Abban az esetben, ha az (I-a) általános képletben R7 jelentése benzil-csoport, az (I-a) általános képletû vegyület az (I-c) általános képletü vegyületté alakítható hidrogenolízissel. A (II) általános képletü vegyületet foszgénnel aprotikus szerves oldószer jelenlétében savmegkötószerrel vagy anélkül végezzük. Savmegkötószerként bázikus vegyületek, előnyösen szerves nitorgén-bézisok jönnek szóba, például trietil-amin, tripropil-arain, N-metil-morfolin, piridin vagy más hasonló tulajdonságú vegyület. Oldószerként használható például a metilén-klorid, kloroform, tetrahídrofurán vagy dioxán. A reakciót igen alacsony vagy enyhén megemelt hőmérsékleten, általában (-50)-(+40) #C közötti, előnyösen (-30)-0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletü vegyületet és a (IV) általános képletü vegyületet hasonló körülmények között reagáltatjuk, azonban valamivel magasabb, mintegy 0-80 °C közötti, előnyösen 30-50 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként a felsoroltakon kívül dimetil-formamid is használható. A (IV) általános képletü vegyületet a megfelelő módon reagáltatjuk a (Ill-a) általános képletü izocianáttal. Az (I-a) általános képletü vegyületet több féle módon hidrolizálhatjuk az (I-b) általános képletü vegyületté. Abban az esetben, ha az (I-a) általános képletben RT és R8 jelentése alkilcsoport, de nem terc-butilcsoport, az átalakítást előnyösen alkáli-hidroxiddal vagy -karbonáttal végezzük víz és egy rövid szénaláncú alkohol keverékében. A reakcióhömérsékletet 0-100 °C között, előnyösen 20-40 ®C között tartjuk. Abban az esetben, ha R7 és R® jelentése terc-butilc8oport, az átalakítást sav, előnyösen erős sav, így trifluor-ecetsav, sósav vág kénsav segítségével végezzük oldószer nélkül, vagy metanolban vagy etanolban 0- -80 °C közötti, előnyösen 20-40 °C közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha vagy R7 vagy R® jelentése terc-butilcsoport és egy másik alkilcsoport vagy benzilcsoport, a fenti módszereket részlegesen alkalmazzuk tetszőleges sorrendben. Azok az (I-a) általános képletü vegyületek, melyekben R7 jelentése benzilcsoport vagy 4-nitro-benzilcsoport, oldószerként rövid szénláncú alkoholt használva, katalizátor jelenlétében hidrogenolizálhatók. A hidrogenolízishez katalizátorként szóba jöhetnek nemesfém-katalizátorok, így palládiurnfekete, palládium szénen vagy platinnoxid. A reakciót enyhén megemelt hőmérsékleten, mintegy 20-80 °C közötti, előnyösen 20-40 °C közötti hőmérsékleten és enyhén megemelt hidrogónnyomáson, mintegy 0,1--5 MPa közötti, előnyösen 0,1-0,8 MPa közötti nyomáson végezzük. A (III) általános képletü vegyületek előállításához megadott eljáráshoz analóg módon, a (IV) általános képletü vegyület foszgénnel az (V) általános képletü vegyületté alakítható. Abban az esetben, ha R4 jelentése hidrogénatom, ebben a reakcióban az (V-a) általános képletü izocianát keletkezhet, különösen magasabb hőmérsékleten. Az (V), illetve (V-a) általános képletü vegyületek ezután a (II) általános képletü vegyülettel reagáltatva a fent ismertetett módon (I-a) általános képletü vegyületté alakíthatók. Az eljáráshoz kiindulási anyagként használt (II) általános képletü aminoBav-észterek a megfelelő aminosavból a szokásos módszerekkel előáll! thatók flásd Houben (Weyl) Müller: Methoden der organischen Chemie, 15/1. kötet 315-3701. Amennyiben a megfelelő aminosav a természetben nem fordul elő, szintetikusan általában könnyen hozzáférhető. A hexahidro-azepin-2-karbonsav és magasabb homológjai a megfeleld gyűrűméretű lakiamból klórozással és kálium ter-butiláltal végrehajtott Favor skij-reakcióval előállíthatok fJ. Med. Chem. 14, 501 (1971)]. A tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav éB Bzubsztituált származékai a Pictet-Spengler-reakcióval a megfelelő fenil-alanin származékból és formaldehidből előállíthatok [J. Amer. Chem. Soc. 70, 180 (1948)]. A dihidro-indol-2-karbonsav és szubsztituélt származékai az Aust. J. Chem. 20, 1935 (1967) cikkben ismertetett módszerrel állíthatók elő. Ez utóbbi kettőből ródium-katalizátoron végzett nyomás alatti hidrogénezóssel a megfelelő dekahidro-izokinolin, illetve oktahidro- -indol származék állítható elő. Szintén Pictet-Spengler-reakcióval állítható elő a tetra-hidro-imidazo(2,3-c)piridin-karbonsav hisztidinből [Hoppe-Seyler's Z. physiol. Chem. 284, 131 (1949)1 és a tieno-piridin és származékai a megfelelő tieno- -alaninből (Heterocycles 16, 35 (1981)]. A 2-helyzetben szubsztituált tiazolidin-5-karbonsavak könnyen előéllíthatók gyürüzárási reakcióval ciszteinből és a megfelelő aldehidből (5 5011-547 számú japán szabadalmi leírás). A (IV-a) általános képletü kiindulási anyagok fmegfelel a (IV) képletnek, melyben n = 0] a megfelelő cc-aminosavak szokásos körülmények között végzett észterezésével állíthatók elő (lásd fent). A (IV-b) általános képletü kiiduláei anyagok (megfelel a (IV) képletnek, melyben n = 1] előéllíthatók oly módon, hogy egy (VI) általános képletü primer amiint egy (VII) általános képletü oc-alkilén-karboxilétra addicionslunk. A (VII) általános képletü oc-alki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
