190697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag egységes béta-laktámok előállítására
um-szulfát felett szárítjuk ás részlegesen bepároljuk. Színtelen kristályok alakjában 72,2 g színtelen (79,6%) benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-(hidroxi-metil)-2-oxo-3-azetidin-karbamátot kapunk. Op.: 138 ®C; [cc]o = -*-41,6° (c=l,0, metanol). Elemi analízis: CuHmNiO* képletre számított: C% = 62,99; H% = 6,04; N% z 7,00; talált: C% = 62,76; H% = 6,09; N% = 6,96. IR (KBr) cm-*: 1718, 1698, 1615, 1589 NMR (CDClj) & (ppm): 2,45 (1H, dd, OH) 3,55-3,75 (3H, szálas, CH-CHa-), 3,79 <6H, s, 2xOCRj), 4,35 (2H, s, N-CHi), 5,08 (2H, s, ^-CH2), 5,02-5,18 <1H, dd, 5 ás 9 Hz, H-3), 6,06 (1H, d, 9 Hz, NH), 6,43 (2H, ra, Ar), 7,15 (1H, m, Ar), 7,31 (5H, m, C«Hj). MS: 292 (M-BzOH). g) 30 g (74,9 millimôl) benzil-(3S,4S)--cisz-1- ( 2,4-dime toxi-benzil ) -4- ( hidroxi-metil)-2-oxo-3-azetidin-karbamát ás 600 ml metilón-klorid oldalához 0-5 #C-on 21,22 g (2 ekvivalens) klór-szulfonil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 15 perc múlva 20,9 g (2,7 ekvivalens) nátriura-azulfit 5 #C-ra hűtött vizes oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, metilán-kloriddal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk ás 12 órán át nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal kezeljük, további 2 órán át keverjük, szűrjük ás az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterrel kezeljük, a kiváló kristályokat szűrjük ás éterrel mossuk. 32,6 g (97%) (3S,4S)-cisz-3-(benziloxi-kar boxamido) -4- ( kar bamoil-oxi-metil) -1- (2,4- -dimetoxi-benzil)-2-azetidinont kapunk. Op.: 178-179 #C; [«c]o = +84,7® (c=0,8, kloroform). Elemi analízis: CmHísNiOt képletre számított: C% = 59,59; H% = 5,68; N% = 9,48; talált: C% z 59,17; H% = 5,69; N% = 9,37. IR (KBr) cm*1: 1761, 1708, 1618, 1587. h) 11,9 g (26,8 mUlimól) (3S,4S)-cisz-3- - ( be nziloxi-kar boxamido) -4- ( karbamoil-oxi-metü)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinon, 14,5 g (53,5 millimól) kálium-peroxo-diszulfát, 13,98 g (80,3 millimól) dikálium-hidrogán-foszfát, 1,33 g (5,36 millimól) ráz-szulfát-pentahidrát, 270 ml acetonitril és 130 ml víz elegyét argon-atmoszférában 3,5 órán át melegítjük, miközben a pH-t 10 g dikálium-hidrogón-foszfát időnkénti hozzáadásával 6,5 és 7,0 között tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük éa leszűrjük. A vizes fázist elöntjük és a szerves fázist bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és szűrjük. A nyers kristályokat (8,9 g) szilicium-dioxidon kromatografáljuk (300 g, 40-63 um) és 85:10:5 arányú kloro19 I form-metanol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 5,5 g (70%) (3S,4S)-cisz-3-(benziloxi-karboxamido)-4- -(karbamoil-oxi-metil)-2-azetidinont kapunk; [<£]o = +61,2® (ez 1,0, metanol). Op.: 193-195 ®C. Elemi analízis: CuHisNiOs képletre számított: C% z 53,24; H% z 5,16; N% z 14,33; talált: C% z 53,40; H% z 5,24; N% z 14,35. IR (KBr) cm'1: 3414, 3315, 1757, 1701, 1610, 1540, 1498 NMR (d«DMSO) & (ppm): 3,31-4,06 (3H, m, CH-CH2-), 4,95 (1H, dd, 4,5 és 9 Hz, H-3), 5,06 (2H, s,^j0í-CHí), 6,53 <2H, széles, NHi), 7,35 (5H, s, C«Ha), 7,95 (1H, d, 9 Hz, C-3 NH-CO), 8,35 (1H, s, NH-CO), MS (Cl és NHj): 251 (M+H)* -CONH. i) 5,4 g (18,4 millimól) (3S,4S)-ciaz-3-- ( benziloxi-kar boxamido) -4- ( kar bamoil-oxi-metil)-2-azetidinont 200 ml vízmentes dioxánban szobahőmérsékleten 4,3 g (1,3 ekvivalens) piridin-kéntrioxid komplexei elegyítünk. A kapott szuszpenziól 3 órán ét keverjük, további 0,99 g (0,3 ekvivalens) piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá és a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Ezután további 1,37 g (0,4 ekvivalens) piridin-kéntrioxid komplexei adunk hozzá, újabb 2 órán át keverjük, az oldószert vákuumban részlegesen eltávolítjuk és a maradékot 110 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A kapott barna oldatot 12 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat szűrjük. Az anyalúgot kromatografáljuk (MCI gél, 1:0 - 9:1 arányú viz-etanol elegyek). Liofilizálás után 3,5 g (49%) (3S,4S )-cisz-3-( benziloxi-kar boxamido)-4- -(karbamoil-oxi-metil)-2-azetidinon-l-szulfonsavas-nátriumsót kapunk, színtelen por alakjában; [«c]o z +29,6® (c=0,5, víz). Elemi analízis: CisHu^OaSNa képletre számított: C% z 39,50; H% z 3,57; N% z 10,63; talált: C% z 39,41; H% z 3,45; N% z 10,36. IR (KBr) cm-1: 1798, 1758, 1739, 1693, 1584, 1547 NMR (d«-DMS0) i (ppm): 3,9-4,4 (3H, m, CH-CHi), 4,9 (dd, 1H, NH-CH), 5,1 (s, 2H, Sir-CHi), 6,4 <2H, Bzéles, NHa), 7,4 (5H, s, C.Hs), 8,0 (1H, d, NH). k) 3,065 g (7,75 millimól) (3S,4S)-cisz-3-- (benziloxi-kar boxaimdo)-4-(karbamoil-oxi-metil)-2-azetidinon-l-szulfonsavas-nátriumsót 180 ml vízmentes metanolban oldunk és 1 órán át 1,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. 2,02 g (100%) (3S,4S)-cÍHZ-3-amino-4-(knrbamoil-oxi-metil)-2-oxo-l-azetidin-l-szulfonsavas nátriumsót kapunk. ' 20 9069' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
