190697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag egységes béta-laktámok előállítására

9

100697

10

til-csoport) illetve a megfelelő optikai antipódokat állíthatjuk elő, önmagukban iámért módszerekkel.

A végtermékekké történő átalakítások néhány példáját az I., II. és III. reakció-sémán tüntetjük fel.

Az I. és II. reakció-sémában levő rövidítések és szimbólumok jelentése a következő:

DMB = 2,4-dimetoxi-benzil-csoport (e helyett azonban máB V védőcsoport is jelen lehet);

DMF = d ime til-for mamid;

PrOH = n-propanol;

DMSO = dimetil-szulfoxid;

Py = piridin;

Py.SOj = kén-trioxid-piridinium-komplex;

COX = valamely karbonsav reakcióképes

származékára jellemző csoport (pl. savanhidridt savamid, aktív észter, pl. benztiazolil-észter);

R* = hidrogénatom, kiB szénatomszámú

alkil- (pl. metilcsoport), védett karboxi-(kÍ8 széna tomszáraú)alkil-csoport (pl. védett karboxi-metil-csoport vagy védett l-metil-l-karboxi-etil-csoport). A védőcBoport, pl. tercier butilcsoport (mely pl. trifluor-ecetsavval hasítható le), benzil- és p-nitro-benzil-csoport (melyek pl. hidrogénnel palládium-szén jelenlétében távolíthatók el),

2- ( trime til-szilil) -etil-csoport {mely pl. telrabulil-ammónium-fluoriddal hasítható le);

R*° hidrogénatom, kis szénatomszámú

alkilcsoport (pl. metil-csoport), karboxi-(kÍB szénatomszámú)alkil~ -csoport (pl. karboxi-metil- vagy

1-metil- 1-kar boxi-e til-csoport).

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az optikai forgatóképességet [oc]o 20 °C-on mértük.

Az analízis-adatoknál az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:

Ft = ftálimido;

Ar = aromás;

Me = metil;

Pf - fenil;

Bz = benzil.

A 14., 15g(-15p) és 16-19. példa nem tartozik találmányunk körébe, hanem a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználási lehetőségeit mutatja be. 1

1. példa

4,9 g (37,65 millimól) izopropilidén-D-gliceraldehid és 100 ml vízmentes, metanolmentes metilén-klorid oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 10 g molekulaszitát (4 A) adunk, majd 6,29 g (37,65 millimól) 2,4-dimetoxi-benzil-amin 20 ml vízmentes metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 5 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá, további 30 percen ét keverjük, szűrjük, majd a szúrólepényt 20 ml metilén-kloriddal mossuk.

Az izopropilidén-D-gliceraldehid-(2,4-dimetoxi-benzil)-imin kapott szerves oldószeres oldatát argon-atmoszférában -18 ®C-ra hűtjük és keverés közben 5,5 ml (39,5 millimól) trietil-amint adunk hozzá. Az elegyhez néhány perc múlva 1 óra alatt 8,8 g (39,3 millimól) ftaloil-glicil-klorid és 100 ml vízmentes metilén-klorid oldatát adjuk, a reakcióelegyet 2 órán át -15 ®C keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, 3x100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és a kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot

kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (szemcsenagyság 230-400 mesh) és 1:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. 15,8 g (90%) N-((3R,4R)-císz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolón-4-il]-2-oxo-3- -azetidinill-ftálimidet kapunk, habalakú termék alakjában; [«:)» = -37 ®C (c=l, kloroform).

MS: 466 (M*). Etilacetálos átkristályositás

után 155 ®C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk; [cc]b = -49,2® (c=0,8, kloroform).

2. példa

9,7 g (20,8 millimól) N-{(3R,4R)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(S)-2,2-dimetil-l,3- -dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimid és 120 ml metilén-klorid oldalát 2,17 ml (40,8 millimól) metil-hidrazinnal elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen ót 28 ®C-on keverjük, a kiváló anyagot leszűrjük és a Bzűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 70 ml elilacetátban felvesszük és a képződő szuszpenziót leszűrjük. A szűrletet 3x100 ml vízzel és 15 ml nétrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

5,2 g (74%) nyers (3R,4R)-cisz-3-amino-l- (2,4-dimeloxi-benzil)-4-[ (S )-2,2-dimetil-l ,3- -dioxolán-4-il]-2-azetidinont kapunk, amelyet a kővetkező lépésben további tisztítás nélkül felhasználhatunk.

3. példa

5,2 g (15,47 millimól) (3R,4R)-cisz-3-amino-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-azetidinon és 4,8 ml (62 millimól) bulilén-oxid 120 ml melilén-kloriddal képezett oldalához 2,8 ml (20 millimól) klór-hangyasav-benzilészlerl csepegtetünk, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vá-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6