190696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 190696 8 alom, egy (X) általános képletü alkilezőszerrel, a képletben X jelentése egy anionosan lehasítható csoport, egy kvaterner ammónium-csoport vagy egy tercier szulfóniumcsoport, R3 jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, reagáltatjuk és a kapott bármely terméket kívánt esetben egy fiziológiailag alkalmas savval önmagában ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. Előnyös (I) általános képletü piperazinon származékokat állíthatunk elő akkor, ha olyan (VIII) általános képletü 5,6-dihidro-2(lH)-pirazinonokat, (IX) általános képletü alkilező-, illetve acilezőszereket és (X) álta Iá nos képletü alkilezőszereket használunk, amelyekben R1, R2 és R3 a fent felsorolt előnyös, illetve különösen előnyös jelentésnek. A (VIII) általános képletü 5,6-dihidro-2(lH)-pirazinonok redukciója során, amikoris a megfelelő (I) általános képletü piperazinon származék keletkezik, melynek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, a 3,4-kettős kötést hidrogénezzük. Analóg redukciók nagy számban ismertek és mind az alkalmas rédukálószerek, mind az alkalmas reakciókörülmények az irodalomból megismerhetők (lásd például Methoden der organi sehen Chemie fHouben-Weyl 4. kiadás, 11/1 kötet, 692, Stuttgart /1957/). Az (I) általános képletü piperazinon származékok (VIII) általános képletü dihidro-pirazinonokból történő előállítására különösen alkalmas a katalitikus hidrogénezés, vagy a komplex hidridekkel, így például alkáli-bór-hidriddel vagy alkáli-alumlnium-hidriddel végzett hidrogénezés. A redukciót célszerűen inert szerves oldószerben végezzük. Ha redukálószerként hidrogént alkalmazunk, katalizátorként felhasználható a Raney-nikkel vagy Raney-kobalt, ha magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50-100 4C közötti hőmérsékleten dolgozunk, vagy nemesfémkatalizátorok, így finoman eloszlatott platina vagy palládium, előnyösen alkalmas hordozón, így például aktív szénen, ha szobahőmérsékleten vagy kevésbé magas hőmérsékleten dolgozunk. A komplex hidridekkel végzett redukciót gyakran már szobahőmérsékleten elvégezhetjük, a reakció azonban a szokásos módon melegítéssel, például az előnyösen 100 °C alatti forráspontú oldószer forráspontjáig történő melegítéssel gyorsítható. Katalitikus hidrogénezés során oldószerként felhasználhatók például rövid Bzénláncú alkoholok, így metanol, etanol, propanol; rövid szénláncú karbonsavak, így ecetsav; rövid szénláncú karbonsavak és egyszerű alkoholok észterei, így ecetsav-etilészter, és éterek, így etilén-glikol-mono- vagy dimetil-éter vagy tetrahidro-furán. Az alkáli-bór-hidrides redukciót például egyszerű alkoholok, így metanol vagy etanol jelenlétében; az alkáli-alumínium-hidrides redukciót előnyösen vízmentes éterek, így dietil-éter, dioxán vagy tetrahidro-furán jelenlétében végezzük. A redukcióval kapott (I) általános képletű piperazinon származékok, melyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, már enyhe körülmények között is olyan (I) általános képletü vegyületté alkilezhetők, illetve acilezhetók melyek képletében csak R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése egy, a hidrogénatomtól eltérő csoport a fent megadott csoportok közül. Mind az alkilezéshez, illetve acilezéshez szükséges alkilező-, illetve acilezószer, mind az alkilezéshez, illetve acilezéshez szükséges reakciókörülmények az irodalomban ismertek flásd Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) 4. Auflage, Band 11/1, 24 és Band 11/2, 3, Stuttgart (1957)]. A felhasználható alkilező- és acilezöszereket a (IX) általános képlet határozza meg. Az X jelentésében szereplő anionosan lehasítható csoportok előnyösen halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy ekvivalens szulfátcsoport, vagy esetleg egy kvaterner amraóniumcsoport vagy egy tercier szulfóniumcsoport. Abban az esetben ha R2 jelentése alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport, X előnyös jelentése halogén-, így klór-, bróm- vagy jódatom; abban az esetben ha R2 jelentése acilcsoport, X előnyös jelentése halogén-, különösen klór- vagy brómatom vagy egy -OR2 csoport. A reakciót célszerűen inert szerves oldószer jelenlétében végezzük. A lehasadó proton felfogására célszerűen bázist alkalmazunk. Ha 1-helyzetben szubsztituált (I) általános képletü piperazinon származékot, vagyis olyat, melynek képletében R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, kell előállítani, akkor az első alkilezés, illetve acilezés után kapott vegyületet újból alkilezzük. Ehhez egy (X) általános képletü alkilezőszert használunk, melynek képletében X jelentése lényegében azonos a (IX) általános képletben szereplő X jelentésével. Ezt a második alkilezést is általában szerves oldószerben bázis jelenlétében hajtjuk végre. A reakciókörülmények erélyesebbek, mint az első alkilezés esetében, vagyis erősebben poláros oldószerben és aktívabb, például a reakcióközegben oldódó bázis jelenlétében dolgozunk. A (IX) általános képletü vegyülettel történő reagáltatás esetén oldószerként általában rövid szénláncú alkoholokat, vagyis 1-4 szénatomos alkoholokat, benzol-származékokat, így toluolt, klór-benzolt, étereket és ciklikus étereket, így tetrahidro-furán vagy diexánt használunk. A (X) általános képletü vegyülettel történő reagáltatás során poláros oldószereket, így például dimetil-formamidot, dinetil-szulfoxidot vagy piridint használunk. A (IX) általános képletü vegyülettel végzett első alkilezési-, illetve acilezési-lépcsőben bázisként alkalmasak szervetlen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
