190695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metil-6-fenil-piridazin-származékok előállítására
9 190695 10 SR 95 082 > 200 > 200 SR 95 084 100 < LDso < 200 200 SR 95 087 > 200 > 200 Az I. táblázatban közölt eredmények alapján a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek toxicitása ás görcskeltó hatása lényegesen kisebb, mint az ismert referens vegyületeké. AntidepresBzáns hatás vizsgálata a) »Despair reaction" teszt A vizsgálatot 16-23 g súlyú nőstény CDI (Charles River) egereken végezzük, Porsolt [Archives Internationales de P har macod inamie 229, 327 (1977)] módszere szerint. A vizsgálat elve a kővetkező: ha az egeret keskeny, vízzel töltött edénybe helyezik, az állat először küszködik, majd 2-4 perc múlva elcsendesedik, úszik a hasán, hátát meggörbíti, hátsó lábait a teste alá húzza és éppen csak annyi mozgást végez, hogy a feje ne merüljön a viz alá. Bz az úgynevezett »despair reaction". Bizonyos pszichoterápiás hatású anyagok, különösen az antidepresszénsok megnyújtják azt az időt, amely alatt az állat küzd az életéért. A vizsgálatot a következőképpen végeztük: A vizsgálandó vegyületeket i.p. adtuk az állatoknak, egy órával a vizsgálat kezdete előtt. A vizsgálatot keskeny (10*10-10 cm), 6 cm magaságig vízzel töltött edényben végeztük, a víz hőmérséklete 24 ± 2 °C volt. Az állatokat 6 percen át hagytuk a vízben, és mértük azt az időt, amelyet az állatok 5 mozdulatlanul töltöttek a 2. és 6. perc közötti időben. Minél rövidebb ez az idő, annál hatásosabb a vegyület. Minden anyagot 10 egérből álló csoporton vizsgáltunk. Az eredmények legalább két kl- 10 sérleti eredmény átlagából származnak. b) Rezerpinnel kiváltott ptosis antagonizálása 15 A vizsgálatot 20 ± 1 g súlyú nőstény CDI (Charles River) egerekkel végeztük, Gouret [Journal de Pharmacologie (Paris) 4 (1), 105 (1973)] módszere szerint. A rezerpin intravénás beadás után 1 órával ptosist okoz, bizo- 20 nyos antidepresszánsok ezt a hatást kivédik. A vizsgálatot a következőképpen végeztük: A vizsgálandó vegyületeket i.p. adtuk, a rezerpint ezzel egyidóben intravénásán ad- 25 tűk 2 mg/kg dózisben. A rezerpin beadása után egy órával meghatároztuk azoknak az állatoknak a számát, amelyeknél nem mutatkozott a ptosis. A vizsgálatot csoportonként 10 egérrel 30 végeztük, az eredményeket a védett állatok X-ában adtuk meg, legalább két kísérleti eredmény átlagaként. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületekkel kapott 35 eredményeket a II. táblázatban közöljük. Összehasonlításképpen az ismert Minaprinenel és CM 30 073 jelzésű vegyülettel kapott eredményeket is megadjuk. II. Táblázat Antideprosszáns hatás Vegyület jelzése Rezerpin okozta ptosis antagonizálása (EDso, mg/kg, Lp.) „Dispair reaction" Mozdulatlanul töltött idő a kontrolihoz képest (X) Minaprine 5 (4-7) 10 mg/kg : -35X CM 30 073 1 mg/kg : 30X 5 mg/kg : 60X magasabb dózisban toxikus CM 30 366 12 (11-15) 10 mg/kg : 31X CM 30 465 8.6 (8.3-9) 10 mg/kg : -24X SR 30 488 20 (13-31) 6
