190695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metil-6-fenil-piridazin-származékok előállítására
5 190695 6-helyzetében lévő fenilcsoport hidroxilcsoporttal van szubsztltuálva (R jelentése hidroxilcaoport) előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános kápletű vegyületet - amelynek képletében a fenilcsoport az adott helyzetben alkoxicaoporttal szubsztituált - ismert módon - például ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban vlsszafolyatós hűtő alatt forralva - dezalkilezzűk. A fenti eljárásokkal kapott (I) általános kápletű vegyúleteket hagyományos módon, a bázis forró oldatát savval kezelve savaddlciós sóvá alakíthatjuk, az oldószert úgy választjuk meg, hogy abból a só a lehűlés közben kikristályosodjék. A kiindulási vegyűletként használt 3- -klór-piridazinokat a megfelelő 2H-3-piridazonokból állíthatjuk elő, feleslegben lévő foszfor-oxi-kloriddal. A 2H-3-piridazonok vagy ismert vegyületek, vagy ismert eljárással előálllthatók, például 7-ketonsavakból vagy -j-keton-sav-szór mázé kokból hidrazinnal. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani, anélkül, hogy azokra korlátoznánk. 1. példa 3-[2-(2-Hidrojci-etil-amino)-etil-amino]-4--metil-6-fenil-piridazin-di(hidrogén-klorid) (CM 30 311) (R = H, Rí = CH*-CHí-NH-CHí-CH*-OH) 7,7 g 3-klór-4-metil-6-fenil-plridazin és 15 g N-(2-hidroxi-etil)-etilén-diamin keverékét 50 ml n-butanolban 2 g rézpor jelenlétében 48 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 5 n kánsavoldattal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxid-pasztilla hozzáadásával meglúgosltjuk. A keletkező kristályokat leszlvatjuk, izopropil-éter-izopropanol elegyből átkristályosltjuk, olvadáspontja: 91 *C. Di( hid rogén-klor id ) 3,9 g fenti bázist forró izopropanolban oldunk és 2,44 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A só lehűlés közben kikristályosodik, leszlvatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 144 °C. Az 1. példában leírtak Bzerint eljárva, az N-(2-hidroxi-etil)-etilén-diamint ekvivalens mennyiségű Ni-etil-Nx-(2-hidroxi-etil)-etilén-dlaminnal helyettesítve, 3-(2-[N-etil-(2-hidroxi-etil-amino)]-etil-amino)-4-metil-6-fenil-piridazint (SR 95 084) kapunk, a terméket di(hidrogén-klorid)-só formájában izoláljuk. 140 #C felett bomló igen higroszkópos anyagot kapunk, a vegyület NMR-spektrumát (CDCla, TMS belső standard, 60 MHz) az 1. ábrán adjuk meg. Elemanallzis eredmények: számított: C = 52,17X, H = 7,21%, N = 14.32X; talált: C = 52,15X, H = 7.02X, H = 14,23X. 2. példa 3-[2-(3-Oxo-4-morfolinil)-etil-amino]-4-me-til-6-fenil-piridazin-hidrogén-klorid (CM 30 488) [R = H, Rx = <c)] 5,4 g CM 30 311 jelzésű vegyületet (melyet az 1. példa Bzerint állítunk elő) 100 ml diklór-metánban oldunk, majd 100 ml vízben oldott 8 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet -10 - -5 °C-ra hűtjük, és erőteljes keverés közben 2,2 g klór-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. A keverést 12 órán keresztül folytatjuk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízmentes metanolban oldjuk és 0,46 g nátriumból és 50 ml metanolból készített nátrium-metilát oldatot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük ób etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk, olajoB terméket kapunk. Hidrogén-klorid : A fenti bázist minimális mennyiségű forró izopropanolban oldjuk és ekvivalens mennyiségű tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az oldathoz étert adunk és kristályosodni hagyjuk. A termék olvadáspontja 190-191 #C. 3. példa 3- ( 2-Morfolino-etil-amino )-4-metil-6- ( 4--hidroxi-fenil)-piridazin-di(hidrogén-bromid) (CM 30 366) [R = 4-OH, Rx = (e)] a) 3- (2-Morfolino-etil-amino)-4-metil-6- ) 4- -metoxi-fenil)-piridazin Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de az N-(2-hidroxi-etil)-etilón-diamin helyett ekvivalens mennyiségű 2-morfolino-elil-amint, a 3-klór-4-metil-6-fenil-piridazin helyett pedig ekvivalens mennyiségű 3-klór-4-metil-6- -(4-metoxi-fenil)-piridazint használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
